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Rev Cubana Oftalmol 1996;9(2)
Instituto de Neurología y Neurocirugía

La retina en la enfermedad de Duchenne. Estudio electrorretinográfico

Dra. Rosaralis Santiesteban Freixas,1 Dr. Santiago Luis González,2 Dra. Marta Francisco Plasencia,3 Dra. Daisy Chi Ramírez4 y Lic. Juana Suárez Hernández5
  1. Especialista de II Grado en Oftalmología. Investigadora Titular. Profesora Auxiliar. Jefa del Departamento de Neuroftalmología del Instituto de Neurología y Neurocirugía. (INN).
  2. Especialista de II Grado en Neurología. Investigador y Profesor Titular. Director del INN.
  3. Especialista de I Grado en Oftalmología.
  4. Especialista de I Grado en Neurología.
  5. Licenciado en Oftalmología y Optometría.

RESUMEN

La distrofia muscular pseudohipertrófica o enfermedad de Duchenne es una miopatía congénita en cuyo fenotipo no se describen alteraciones oftalmológicas. Esta enfermedad es producto de un fallo en la zona Xp2.13 donde se codifica la proteína distrofina relacionada con la contracción muscular. Los autores estudian el estado funcional de la retina mediante examen de la función visual, fondo de ojo y electrorretinograma en 40 sujetos con esta enfermedad. En ellos detectan alteraciones del electrorretinograma (ERG) en 35 de ellos, con un patrón de respuesta similar; estas alteraciones consistieron en evidente disminución de onda b y relativa conservación de onda a, dando un ERG de tipo negativo (relación b/a menor de 1) y disminución de los potenciales oscilatorios. Estos hallazgos no guardan relación significativa con la edad, estadio clínico ni patrón de herencia. Las alteraciones del ERG detectadas plantean una posible disfunción en la trasmisión sináptica al nivel de plexiforme externa, esto coincide con los recientes hallazgos de distrofina en la capa plexiforme externa de la retina, lo que sugiere un posible rol conductivo en la trasmisión nerviosa en esta enigmática proteína.

Palabras clave: DISTROFIA MUSCULAR/fisiopatología; ELECTRORRETINOGRAFIA; RETINA/fisiopatología.

INTRODUCCION

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una miopatía congénita ligada al cromosoma X relativamente frecuente, con incidencia entre 1 en 3 000 a 4 000 varones.1 En un estudio del Instituto de Neurología y Neurocirugía de Cuba y en 4 provincias del país, la prevalencia fue de 3,76 por 100 000 habitantes.2

Grandes neurólogos y clínicos fundadores de la neurología francesa y alemana hacen las primeras descripciones de esta enfermedad en la segunda mitad del siglo XIX. Se destacó entre ellos, por su detallada descripción, Duchenne de Boulogne, por quien la enfermedad recibe su nombre. El describió una parálisis muscular seudohipertrófica que aparece en niños y afecta fundamentalmente los músculos de miembros inferiores, lo que dificulta el cambio de postura del decúbito a la posición erecta y en la cual se observa un aumento considerable del volumen de las masas gemelares. Erb, en 1891, introdujo el término de distrofia muscular progresiva.

Las características de la enfermedad son: su comienzo clínico por lo general antes del 4to. año de vida y en ocasiones alrededor de los 7, inicio por debilidad de la musculatura de la cintura pélvica con progresión hacia la cintura escapular, hipertrofia de los músculos gemelos, deformidades esqueléticas, contracturas musculares y altos niveles séricos de la enzima creatin-fosfokinasa (CPK). La evolución hacia la invalidez es inexorable en los 10 años siguientes al inicio de los síntomas; la muerte sobreviene por inanición, infección respiratoria o fallo cardíaco en la segunda o tercera década de la vida. El gen responsable de esta enfermedad (gen DMD) está localizado en el brazo corto del cromosoma X, región Xp2.13.3

Un hito importante en el camino que llevó al aislamiento del gen afectado en los pacientes con DMD (gen DMD), fue la descripción de un paciente con una delección citogenética en el Xp 21 y varias otras enfermedades diferentes asociadas, entre ellas, la retinopatía pigmentaria,4 por lo que hace ya más de 5 años nos motivamos a estudiar la retina y su respuesta eléctrica a la luz en estos pacientes, en los cuales solo habían sido descritas, hasta ese momento, alteraciones retinianas como excepción, en determinada familia.5

El electrorretinograma (ERG) es un método electrofisiológico mediante el cual se obtienen y miden los cambios producidos en el potencial de reposo de la retina (capas externas y medias) mediante la estimulación luminosa; este método puede poner en evidencia alteraciones funcionales de la retina, que aún no se hallan hecho evidentes en el fondo de ojo.

En 1991, en el primer encuentro nacional de retinosis pigmentaria en la ciudad de Santi Spíritus, llamamos la atención en un reporte preliminar de los cambios morfológicos del ERG en estos pacientes y en 1994 presentamos los resultados obtenidos en 20 sujetos con DMD.6

Debido al conocimiento incompleto de las manifestaciones y mecanismos de la DMD, resulta importante cualquier elemento que pueda profundizar en su caracterización, sobre todo si consideramos que la afectación retiniana, hasta ahora, no había sido descrita en esta enfermedad; por esta razón nos propusimos ampliar el número de pacientes estudiados y buscar relación del tipo de ERG registrado con algunas variables del sujeto y su estado de enfermedad.

MATERIAL Y METODO

Se realizó examen neuroftalmológico y estudio de ERG a 40 pacientes que fueron atendidos en consulta del Instituto de Neurología y Neurocirugía con historia de fuerza muscular disminuida, seudohipertrofia gemelar, enzimas creatinfosfoquinasa (CPK) elevadas, biopsia y electromiograma miopático y cuyo diagnóstico final fue DMD.

El registro electrorretinográfico se realizó en un equipo Handaya con estímulos de 5 y 20 joules y 8 promediaciones con intervalo interestímulos de 3 segundos, constantes de tiempo de 300 y 3 milisegundos respectivamente. No se usó medicación midriática. Se evaluaron los registros según la norma establecida para cada edad en población sana del propio laboratorio. Se utilizó la clasificación de Karpe y Henkes para evaluar el registro del ERG (normal, supernormal, subnormal, negativo e inexistente). Además se midió la relación b/a del ERG (normal 1.5 o más) y la suma de las amplitudes de los potenciales oscilatorios (PO) del ERG.

El patrón de herencia de la enfermedad en cada familia se difinió de acuerdo con el árbol genealógico. Se midió el estadio clínico de la enfermedad utilizando la clasificación de Vignos modificada: Fase ambulatoria que se considera temprana del I al III y tardía del IV al VI de dicha escala y fase no ambulatoria, temprana del VII al VIII y tardía del IX al X.

La información se procesó mediante el método de tabulación manual. Se aplicó prueba estadística de Chi-cuadrado, con la finalidad de probar posibles asociaciones entre las variables estudiadas: edad, grado de afectación, CPK, tipo de ERG, índice b/a, índice de Alguiere de los potenciales oscilatorios y patrón genético. Se utilizó la prueba de correlación de Sperman entre las variables CPK y la edad de los niños. Se trabajó con un nivel de significación de 0,05.

RESULTADOS

Se estudiaron 39 niños con DMD comprendidos entre las edades de 3 a 10 años y un adulto de 23 en estadio terminal. En todos los casos el valor de CPK estuvo por encima de 500 UI.

El patrón genético fue esporádico en 26 casos, con historia familiar en 13 y en uno no pudo definirse por falta de información familiar.

Sólo se encontró asociación significativa entre la edad de los pacientes y el grado de afectación muscular, con mayor incapacidad funcional a medida que aumentó la edad (p < 0,01). La agudeza visual fue normal en los niños que cooperaron para ello. El fondo de ojo no mostró alteraciones en 33 casos y en 7 se observó en el área foveal un aspecto granuloso fino que apenas llamaba la atención; en un solo paciente se encontró un pigmento en forma de osteoclasto el que se situaba en periferia de la retina. Un paciente refirió dificultad en el reconocimiento de los colores, lo cual también padecía su padre.

En 5 pacientes el ERG, los PO y la relación b/a fueron normales. En el resto predominó el tipo de ERG negativo (29 casos) (figura) en el que la onda b está por debajo de la isolínea con onda a normal y 6 de tipo subnormal, con ambas ondas disminuidas; en todos ellos la relación b/a fue menor de 1 y menor de 0,5 en 16 casos. Los PO estuvieron disminuidos en todos, excepto en los 5 pacientes cuyo ERG fue normal; en el 53 % la suma de sus amplitudes no pasó de dos tercios del valor normal mínimo.

La relación del ERG con edad, grado de afectación, cifras de CPK y patrón genético no fueron significativas (p > 0,05).

DISCUSION

En la muestra presentada todos los pacientes pertenecen al sexo masculino, lo que es propio de la DMD como enfermedad ligada al cromosoma X, en la cual la presencia de mujeres es excepcional y sólo aparece en pacientes con dotación cromosómica 45 (XO síndrome de Turner) o en mujeres donde ocurre la inactivación preferencial del cromosoma X normal, que permite la expresión del alelo recesivo localizado en el cromosoma X.

Los exámenes realizados en pacientes con DMD mostraron severos cambios en la morfología del potencial retiniano: generalmente dan un ERG de tipo negativo; sin embargo, en un menor número de casos el retinograma fue prácticamente normal.

Como se pudo observar en los resultados del ERG, predominó el tipo negativo, con franca disminución de onda b, en relación b/a menor de 1 y en los 6 subnormales también la relación de b/a fue menor de 1, lo que hace pensar en primer lugar, en disfunción possináptica, como se observa en la oclusión de la arteria central de la retina, vaso que irriga las capas medias e internas de esa estructura y en la retinosquisis juvenil en la que se desprenden las capas más internas de la retina. También puede observarse este tipo de ERG en casos de disfunción sináptica al nivel de la plexiforme externa, como es sugerido en la metástasis de melanomas cutáneos y en la ceguera nocturna estacionaria congénita (CNEC).

Lidov7 encuentra presencia de distrofina en estructuras possinápticas del cerebro de ratones normales. Miyatake8 reporta la presencia de esta proteína en la capa plexiforme externa de la retina en ratones normales y su ausencia en el ratón mdx con esta enfermedad; esto parece indicar una posible disfunción sináptica al nivel de plexiforme externa en pacientes con DMD que explique la disminución de amplitud de la onda b y estaría en relación con la ausencia de distrofina en las estructuras possinápticas de la retina, lo que sugeriría un posible rol conductivo en células no musculares para esta aún enigmática proteína, como se indica en el trabajo de Miyatake.8

Es difícil de explicar la significativa disminución de los PO en nuestros pacientes con DMD, aunque también esto ha sido reportado en la CNEC ligada al cromosoma X e inclusive en portadoras de esta enfermedad.9

Este hallazgo puede justificar las alteraciones del ERG registradas en nuestro laboratorio de electrofisiología de la visión en la mayoría de los pacientes con DMD y coincide con los trabajos que plantean que la distrofina es requerida para un retinograma normal.10

La disosiación entre el tipo y grado de alteraciones del ERG en pacientes con DMD y las variables clínicas y el estado de la enfermedad de estos pacientes nos sugieren que debemos estudiar, junto con el ERG, las deleciones presentes en el gen DMD, causa más común de la enfermedad, para comprobar si existe alguna relación entre las características moleculares del gen DMD y el tipo de ERG. Estos estudios ya son posibles en Cuba, ya que se cuenta con los medios para caracterizar las deleciones en los pacientes que la presenten y se ha calculado la frecuencia de estas mutaciones en población sana.11

SUMMARY

The pseudohypertrophic muscular dystrophy or Duchenne disease is a congenital myopathy whose phenotype presents with no ophthalmologic alterations. This disease is the result of a failure in the Xp2.13 zone where the dystrophin protein related to muscular contractions is encoded. In this paper the authors studied the functional state of the retina by the examination of the visual function, eye fundus, and electroretinogram in 40 subjects presenting with this disease. In a number of 35 subjects alterations of the electroretinogram were detected with a similar response pattern. These alterations consisted of an obvious reduction of b wave and a relative conservation of the a wave, resulting in an ERG of negative type (b/a relation lower than 1) and a decrease of oscillatory potentials. These findings are not significantly related to age, clinical stage or heritage pattern. The alterations detected on the ERG suggest a possible dysfunction regarding the synaptic transmission at the external plexiform level, coinciding with the recent finding of dystrophin in the external plexiform layer of the retina indicating a possible conductive role in the nervous transmission of this enigmatic protein.

Key words: MUSCULAR DYSTROPHY/physiopathology; ELECTRORETINOGRAPHY; RETINA / physiopathology.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Hidalgo PC. Bases moleculares de las distrofias musculares ligadas al cromosoma X: Duchenne y Becker. Inicio de una nueva época en la medicina. Medicentro 1989;4(2):254-7.
  2. Luis S, Estrada M, Menéndez I, Cisneros A. Distrofia progresiva tipo Duchenne. Rev Neurol Barcelona 1987;XV 72.
  3. Davies MD, Pearson PL, Herper PS. Linkage analysis of two cloned DNA secuences flanking the Duchenne muscular dystrophy locus on the short arm of the human x-cromosome, Nucleic Acids Res 1983;11:2303-12.
  4. Francke U. Congenital adrenal hypoplasia, myopathy, and glycerol kinase deficiency: molecular genetic evidence for deletions. Am J Hum Genet 1987;40:212-27.
  5. Marandian MH. Associatinde retinopathie pigmentaire et de maladie de Duchenne dans une famille. Ann Pediatr 1977;24:789-95.
  6. Santiesteban R, Luis S, Gayol L, Francisco M. Electroretinogram in Duchenne disease. Anual Book of the North American Neurophtalmological Society, 1994.
  7. Lidov HGW, Byers JT, Watkings SC, Kandell LM. Localization of dystrophin to post synaptic regions of the central nervous system cortical neurons. Nature 1990;348:725-8.
  8. Miyatake M, Miike T, Zhao JE, Yoshiaka K, Uchino M, Usuku G. Dystrophin: localization and presumed function. Muscle Nerve 1991;14:113-9.
  9. Young RS, Chaparro A, Price J, Walters J. Oscillatory potentials of X-linked carriers of congenital stationary night blindness 1989;30(5):806-12.
  10. Pillers DM, Bulman DE, Weleber RG, Sigesmund DA, Musarella MA, Powell BR, et al. Dystrophin expression in the human retina is required for normal function as defined by electroretinography. Nature Genetics 1993;4:82-86.
  11. Rodríguez M, Ferreira R, Gayol LA, Luis RS. Caracterización de deleciones en la DMD: su frecuencia en la población cubana. Rev Cubana Med (en prensa).
Recibido: 30 de enero de 1996. Aprobado: 8 de abril de 1996.

Dra. Rosaralis Santiesteban Freixas. Instituto de Neurología y Neurocirugía. Calle 29 esquina a D, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

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