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Revista Cubana de Oncología, enero-junio, 1995
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Esquema integral de evaluación preclínica de un nuevo medicamento antitumoral

Dra. Lázara Martínez1 y Dr. José Luis Bello Gárciga2
  1. Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica.
  2. Doctor en Ciencias. Investigador Titular. Jefe del Departamento de Bioquímica.

RESUMEN

Se propone un sistema de evaluación de medicamentos con supuesta actividad antitumoral, que considera las tendencias actuales en relación con el tamizaje de drogas antitumorales y el momento en que debe solicitarse la participación de las diferentes instituciones del país, en función de identificar al menor costo posible las sustancias con poco interés y facilitar y concretar los esfuerzos y recursos en aquellas sustancias con posibilidades terapéuticas significativas.

Palabras clave: ENSAYOS DE SELECCION DE MEDICAMENTOS ANTITUMORALES; AGENTES ANTINEOPLASICOS.

INTRODUCCION

El Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR) atiende de manera integral todo lo relativo al cáncer en nuestro país. Dentro de estas actividades está incluida la evaluación farmacológica y toxicológica de nuevos medicamentos antitumorales y el desarrollo y/o incorporación de nuevos modelos experimentales.

Considerando el criterio de que el costo promedio de desarrollo de un nuevo medicamento se estima que alcanza los 200 millones de dólares, con tiempos que fluctúan entre los 8 y 15 años,1 es imprescindible, sobre todo para un país en vías de desarrollo, tener en cuenta todos los aspectos que puedan contribuir a disminuir el costo y el tiempo de desarrollo de un producto.

Otros elementos importantes son el empleo de modelos experimentales actualizados y la realización de los estudios dentro de las buenas prácticas de laboratorio,2 de forma que la documentación generada que formará parte del expediente de registro muchos años después de realizada, mantenga actualidad y pueda ser reconstruida en su totalidad si fuera necesario.

ESQUEMA INTEGRAL DE EVALUACION PRECLINICA DE UN NUEVO ANTITUMORAL

Ante todo es preciso que establezcamos a qué nos referimos con los términos medicamento "antitumoral" y "nuevo medicamento antitumoral".

Con el desarrollo del tratamiento medicamentoso del cáncer se ha ampliado el concepto de medicamento antitumoral. Inicialmente se incluían solamente los productos con actividad citostática; actualmente se consideran los medicamentos que influyen directa o indirectamente sobre el crecimiento y desarrollo del tumor, dentro de los que pueden citarse los inmunomoduladores, inductores de diferenciación celular, factores de crecimiento y otros productos capaces de actuar a través de los sistemas de control del organismo.

En nuestro país, para el Registro de Medicamentos se contemplan diferentes grados de novedad, dentro de los que se consideran las producciones nacionales de productos conocidos y las reformulaciones. Este tipo de medicamento no entra dentro de este sistema, por cuanto su patrón de evaluación es específico y concreto según el medicamento y la modificación de que se trate y como tal es ofrecido el servicio.

Por tanto, a los efectos de este trabajo, consideramos "nuevo medicamento antitumoral" al medicamento que influye sobre el proceso tumoral por mecanismos novedosos y/o tiene fuente de obtención original.

El esquema integral de evaluación preclínica de sustancias con supuesta actividad antitumoral tiene 5 etapas y es dirigido por el INOR.

La primera etapa tiene como aspecto relevante la recepción de sustancias provenientes de instituciones de todo el país y los criterios que se manejan para la priorización de las sustancias que se han de evaluar. Este contacto inicial permite el intercambio de experiencia, ya que es imprescindible la revisión y evaluación de la documentación previa que originó el interés oncológico en la sustancia, y a su vez se da a conocer a los interesados las conclusiones y la decisión tomada en relación con el producto, así como la emisión de recomendaciones si fuera necesario (figura 1).

Esta etapa concluye con el proyecto de evaluación y la firma de un convenio de trabajo, donde se establecen las relaciones contractuales.

Posteriormente, en la etapa III, se procede al tamizaje in vitro de acuerdo con un programa establecido en el Laboratorio de Bioquímica del INOR,3-5 que enfoca la evaluación desde los aspectos citotóxico, antitumoral e inmunológico y ha tenido en cuenta en su concepción los enfoques de otros países con tradición de trabajo en estos temas.6,7

La identificación de la necesidad de patentes se establece desde etapas tempranas del desarrollo del producto (etapa III), donde ya se cuenta con información biológica relevante y cierto grado de desarrollo de la sustancia. Este es un aspecto clave, ya que la protección de una sustancia con características novedosas, tiene luego impacto significativo en el aspecto comercial. Además es un proceso que requiere su tiempo de tramitación (figura 2).

La etapa IV es una fase de gran interacción entre diferentes instituciones (figura 3). Aquí se intensifica y concreta el desarrollo farmacéutico de la sustancia candidata. Se crean las condiciones para la producción de lotes de medicamentos suficientes y con calidad certificada para los ensayos toxicológicos y clínicos que se efectuarán en las etapas siguientes.

También en esta fase se abren las perspectivas de desarrollo galénico del producto al identificarse la posibilidad de síntesis de principios activos o predrogas, que pueden dar origen a nuevas generaciones del medicamento.

En esta etapa se aplican los modelos in vivo, los cuales responden al igual que los modelos in vitro a un programa3-5,8 que, en su concepción, ha tenido en cuenta las tendencias de otros países.9,10

La etapa V se caracteriza por las evaluaciones toxicológicas y la preparación de la documentación para la revisión por las autoridades nacionales (fi-gura 4).

La documentación que se remite a la Comisión Asesora Preclínica del Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED) debe contener la documentación administrativa, químico-farmacéutica, farmacológica y toxicológica, así como las indicaciones previstas para el hombre y la vía de administración propuesta. Esta documentación debe organizarse como lo establece el CECMED11 para los Expedientes de Solicitud de Registro de Medicamentos.

Cada experimento debe contener una descripción clara de los materiales y métodos empleados, resultados, discusión y conclusiones, y debe acompañarse de los datos y gráficos necesarios para el análisis por los especialistas de la Comisión Asesora y del CECMED.

El esquema integral de desarrollo preclínico de un nuevo medicamento antitumoral propuesto por el INOR, tiene 3 aspectos que consideramos sig-nificativos.

El primer aspecto es que identifica y precisa el momento en que deben iniciarse actividades que luego son limitantes y detienen el desarrollo del producto, como son los relativos a patentes y la participación industrial.

El segundo aspecto es la definición de criterios para la toma de decisiones. La decisión debe ser objetiva, de manera que contribuya a la priorización de las capacidades de testaje y los recursos hacia aquellos productos con mayores probabilidades de éxito.

El establecimiento de criterios específicos hace más imparcial y preciso el análisis y, por tanto, disminuye las probabilidades de decisiones incorrectas.

El tercer aspecto significativo es la revisión de la documentación y cierre de archivos en cada etapa, lo que está estipulado dentro de las buenas prácticas de laboratorio y en el esquema integral para los productos que no continúan su desarrollo. Este aspecto es de sumo interés, por cuanto permite disponer de información recuperable para el estudio de otras generaciones del mismo producto y son útiles como base de datos para proyectar estudios futuros o analizar la efectividad de los modelos.

La aplicación prospectiva de este esquema integral ha contribuido a que nuestro laboratorio acorte el tiempo de respuesta a las solicitudes de otras insti tuciones y precisar mejor la estrategia de trabajo para cada sustancia.

La aplicación retrospectiva de este esquema, como es el caso de la sustancia 22CM062, evidenció la conveniencia de no continuar estudios experimentales, hasta tanto no se contara con una mejor caracterización químico-farmacéutica y disponibilidad de lotes de producción industrial. Sin duda, esta decisión representa un logro por cuanto evita el uso de recursos y tiempo en un momento inapropiado y contribuye a acelerar el proceso de desarrollo integral del futuro medicamento.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Román D. Innovación y desarrollo farmacéutico. México: Asociación Farmacéutica Mexicana, 1990:36-69.
  2. MINSAP. Buenas prácticas de laboratorio y garantía de calidad en los ensayos toxicológicos. MECIMED 1992;1-23.
  3. Mainardi JV, Bello JL, Alvarez RI, Sarrinago M. Nuevas drogas antitumorales: un sistema experimental para el tamizaje inicial. Rev Cubana Farm 1983;17:174-81.
  4. Mainardi JV, Bello JL, Lage A. The screening system for antitumor drugs at the National Institute of Oncology and Radiobiology. Antitunor Ther Rep 1984;10:24-8.
  5. Lage A, Bello JL, Mainardi, Estévez A, Gavilondo J. Evaluación y estado actual del programa de tamizaje. Rev Cubana Oncol 1985;1:164-76.
  6. Boyd MR. Status of the NCI preclinical antitumor drug discovery screen. Principles Pract Oncol 1989;3:1-12.
  7. Fidler IJ, Berendt M, Oldham RK. The rationale for and desing of a screening procedure for the assessment of biological response modifiers for cancer treatment. J Biol Resp Modif 1982;1:15-26.
  8. Bello JL, Lage A, Alfonso L, Barroso M. Clinically-oriented experimental chemotherapy at the National Institute of Oncology and Radiobiology in Havana. Antitumor Ther Rep 1984;10:14-20.
  9. Vendetti JM. Preclinical drug development: rationale and methods. Semin Oncol 1989;3:1-12.
  10. Pérez Minguez F, Illombart Bosch A. Metodología experimental para la selección de posibles agentes anticancerosos. Memorias y actas del Primer Congreso de Investigación sobre el cáncer en España. Madrid: 1983:471-7.
  11. CECMED. Requisitos para la solicitud de inscripción en el Registro de Medicamentos, 1990.
Recibido: 31 de octubre de 1994. Aprobado: 2 de diciembre de 1994.

Dra. Lázara Martínez. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Departamento de Bioquímica. Calle 29 y E, Vedado, Ciudad de La Habana 4, Cuba.

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