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Rev Cubana Oncol 1996;12(2)

ARTICULOS ORIGINALES

INVESTIGACIONES CLINICAS

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Modelo pronóstico de supervivencia en pacientes con linfomas no Hodgkin

Dr. Jorge L. Soriano García,1 Lic. Yaima Galán Alvarez,2 Lic. Patricia Luaces Alvarez,2 Dra. Maria del C. Barroso Alvarez,3 Lic. Antonio Martín García4 y Dr. José Carnot Uría5

RESUMEN

Se realizó un estudio retrospectivo de 420 pacientes con diagnóstico de linfoma no Hodgkin, inscritos en Instituto Nacional de Oncología y en el Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", desde 1983 hasta 1989, con el objetivo de evaluar y determinar los principales factores que afectan el pronóstico de estos enfermos. Se utilizó el método de Kaplan-Meier en la determinación de las curvas de supervivencia y la prueba de Mantel-Haenszel para la comparación de éstas. Se ajustó una regresión logística para evaluar las variables que más influyen en la respuesta al tratamiento y una regresión de Cox, para la supervivencia (SV). La SV global de la serie a cinco años fue del 53 %. Las variables que tuvieron una marcada influencia negativa en la SV, según el análisis multivariado, fueron: la edad, el estadio clínico, la presencia de síntomas B, la afectación de sitios extraganglionares, la afección de bazo y del mediastino, el tipo histológico y la enfermedad "voluminosa". Se confeccionó un índice pronóstico (IP) con las variables antes señaladas y los pacientes se agruparon en tres categorías: bien, regular y mal pronóstico, con índices de SV de 84 %, 48 % y 21 % respectivamente. Se comprobó su validez en los índices de remisión completa: 76 %, 48 % y 18 %; e índices de progresión; 9 %, 26 % y 55 %. El IP identifica a grupos de pacientes que requieren quimioterapia más intensiva, e incluye transplante de médula ósea.

Palabras clave: ESTUDIOS RETROSPECTIVOS. LINFOMA NO HODGKIN/diagnóstico. PRONOSTICO. LINFOMA NO HODGKIN/terapia.

INTRODUCCION

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo de neoplasias linfoides malignas extremadamente heterogéneas, con diferencias marcadas en cuanto a presentación clínica, pronóstico y respuesta al tratamiento.1 En contraste con la enfermedad de Hodgkin (EH), donde el estadio clínico es el principal determinante en el proceder terapéutico del paciente, el tratamiento de los LNH no varía mucho entre los diferentes estadios de la enfermedad. Se clasifican por el sistema de estadiamiento Ann Arbor, que fue diseñado inicialmente para la EH; sin embargo, ha tenido menos utilidad en la evaluación de los resultados del tratamiento para enfermos con LNH y particularmente en los casos de LNH de intermedio y alto grado de malignidad.12

La compleja interacción de las características del tumor, la tolerancia del huésped y la dosis e intensidad del tratamiento, influyen en los resultados terapéuticos.3 De lo anterior se desprende la importancia del estudio de los factores pronósticos que afectan esta enfermedad para determinar grupos de pacientes de peor pronóstico que requieren terapéuticas más agresivas.

La compleja interacción de las características del tumor, la tolerancia del huésped y la dosis e intensidad del tratamiento, influyen en los resultados terapéuticos.3 De lo anterior se desprende la importancia del estudio de los factores pronósticos que afectan esta enfermedad para determinar grupos de pacientes de peor pronóstico que requieren terapéuticas más agresivas.

MATERIAL Y METODO

Se realizó un estudio retrospectivo de los pacientes con diagnóstico de LNH, inscritos en el Instituto Nacional de Oncología (n=385) y en el Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" (n=156), en el período comprendido entre enero de 1983 y diciembre de 1989.

De un total de 514 expedientes clínicos revisados, fueron excluidos 94 (71 en el Instituto Nacional de Oncología y 23 en el Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras") por no reunir los siguientes criterios de inclusión: más de 15 años de edad, diagnóstico de LNH comprobado histológicamente y sin tratamiento oncoespecífico previo. El seguimiento máximo posible fue de 132 meses y el mínimo de 50 (media: 78 meses). Las variables analizadas se muestran en las tablas 1 y 2.

TABLA 1. Factores pronósticos clínicos. Linfoma no Hodgkin. 1983-1989
 
Frecuencia
Frecuencia
Frecuencia
Variables 
(No.)
(%)
5 años (%)
Edad      
15-29
54
12,9
59
30-44
69
16,4
62
45-59
127
30,2
58
60-74
133
31,7
49
> 75
37
8,8
23*
Sexo      
Masculino
212
50,5
49
Femenino
208
49,5
58
Etapa clínica      
I
57
13,6
84*
II
79
18,8
60
III
139
33,1
58
IV
145
34,5
33*
Número      
G. ganglionares      
0-2
188
44,8
64*
3-10
218
51,9
46
> 10
14
3,3
34
Número de sitios extraganglionares      
< 1
346
82,4
58*
> 1
74
17,6
29
Toma de bazo      
100
23,8
34*
No
320
76,2
57
Toma del hígado      
57
13,6
28*
No
363
86,4
58
Toma del mediastino      
28
6,7
21*
No
392
93,3
56
Síntomas B      
Presente
89
21,2
29
Ausente
331
78,8
60*
Enfermedad voluminosa      
55
13,1
22*
No
365
86,9
58
Enfermedad voluminosa      
Abdominal      
36
8,6
23*
No
384
91,4
56
Fuente: Historias Clínicas.
Enfermedad voluminosa: Si es abdominal debe medir 10 cm o más.
Si es torácica debe medir la T. > 1/3 del diámetro máximo del tórax, medido a nivel de la sexta vértebra dorsal.
*p < 0,01

TABLA 2. Factores pronósticos hemoquímicos y anatomopatológicos. Linfomas no Hodgkin. 1983-1989

Variables 
Frecuencia (No.)
Frecuencia (%)
Supervivencia a 5 años (%)
Médula ósea      
Sí 
48
11,4
35*
No
392
57,4
56
No realizada
131
31,2
 
Histología      
Inclasificable
11
2,6
 
Bajo grado
110
26,2
65**
Intermedio grado
242
57,6
48
Alto grado
57
13,6
51
Fosfatasa alcalina      
Positiva      
(>90 UI)
65
15,4
42
Normal
277
66,0
54
No realizada
78
18,6
 
Deshidrogenasa láctica      
Positiva      
(>250 UI)
64
15,2
40*
Normal
111
26,4
61
No realizada
245
58,4
 
Albúmina      
Positiva      
(< 35 g/l)
111
26,4
37*
Normal
157
37,4
66
No realizada
152
36,2
 
Hemoglobina      
< 110 g/L
71
16,9
32
> 110 g/L
349
83,9
58*
Leucocitos      
> 10 000
47
11,2
40
< 10 000
373
88,8
55*
Linfocitos      
> 40 %
57
13,6
53
< 40 %
363
86,4
54
 
Fuente: Historias Clínicas. * p < 0,01. ** p < 0,05

Para determinar si existía o no una relación de dependencia entre la respuesta al tratamiento (RT) y el resto de las variables se aplicó la prueba de Chi-cuadrado de independencia. El efecto conjunto de todas las variables que presentaron asociación, estadísticamente significativa, con la respuesta al tratamiento, fue analizado mediante el ajuste de una regresión logística. Se consideraron dos niveles: uno para la remisión parcial o completa y el otro para la enfermedad estable o progresión.

El análisis de los datos de SV se realizó utilizando el método de Kaplan-Meier y las comparaciones entre los porcentajes de SV para los diferentes niveles de una variable mediante la prueba de Mantel-Haenszel.

Se ajustó un modelo de regresión de Cox4-11 para las variables que resultaron significativas en el análisis univariado, lo cual permitió definir un índice pronóstico y formar grupos de bien, regular y mal pronóstico, al considerar los percentiles 25 y 75 de su distribución.

RESULTADOS

Se obtuvo el 68 % de remisiones objetivas (RO), producto del 56 % de respuestas completas (RC) y del 12 % de respuestas parciales (RP). El 32 % restante fue refractario al tratamiento y presentó progresión (P).

Al evaluar la respuesta al tratamiento, mediante la prueba de Chi-cuadrado de independencia, se observó que las edades avanzadas y el tipo histológico de intermedio y alto grado de malignidad respondieron menos al tratamiento (p < 0,05). Resultaron altamente significativos (p < 0,001) el estadio clínico, la presencia de síntomas B, el número de grupos ganglionares y localizaciones extraganglionares afectadas; así como la enfermedad voluminosa inicial. La toma del bazo, del hígado, del mediastino y de la médula ósea se comportaron como variables indicadoras de pobre respuesta al tratamiento (p<0,001).

La SV a los cinco años fue del 53,5 %. Las cifras de SV obtenidas decrecen en las edades más avanzadas (p < 0,05). No existió diferencia entre los sexos. Los estadios I y II difieren significativamente del resto de los estadios. La presencia de síntomas B, así como el compromiso del hígado, del bazo, del mediastino y de la médula ósea se comportaron como variables predictivas de pobre SV (p < 0,001). El tipo histológico de bajo grado de malignidad presentó los mejores índices de SV y se comportó de manera significativamente diferente con respecto a los subtipos de intermedio y alto grado (p < 0,05).

En la tabla 3 se presentan los resultados del análisis de regresión logística para la respuesta al tratamiento, que presentó un ajuste estadísticamente significativo (p < 0,05), lo cual nos permite conocer el riesgo relativo para cada variable. En todos los casos, a medida que aumentan los niveles de las variables, se incrementa el riesgo relativo de presentar pobre respuesta al tratamiento.

TABLA 3. Riesgo relativo de pobre respuesta al tratamiento obtenido a partir del análisis de regresión logística*

Variables 
Coeficiente
Riesgo relativo
Constante
-6,0
 
Edad    
< 60 años
0,67
1,96(1,71; 2,21)
> 60 años
1,34
3,82(3,57; 4,07)
Estadio clínico    
I
0,5
1,65(1,49; 1,81)
II
1,0
2,72(2,56; 2,88)
III
1,5
4,50(4,34; 4,66)
IV
2,0
7,40(7,24; 7,56)
Síntomas B    
No
0
1,00(0,70; 1,30)
1,17
3,22(2,92; 3,52)
Sitios extraganglionares    
< 2
0
1,00(0,64; 1,36)
> 1
0,82
2,28(1,92; 2,64)
Mediastino    
No
0
1,00(0,48; 1,52)
1,32
3,74(3,22; 4,26)
Grado de malignidad    
Inclasificable
0
1,00(0,86; 1,14)
Bajo grado
0,32
1,43(1,24; 1,52)
Alto grado
0,64
1,90(1,76; 2,04)
Intermedio grado
0,96
2,61(2,47; 2,75)
* Se incluyeron en la regresión las variables que presentaron asociación estadísticamente significativa con la respuesta al tratamiento en el análisis multivariado.

En el análisis de regresión de Cox para los datos de SV, resultaron estadísticamente significativas (p < 0,001) la edad, el estadio clínico, la presencia de síntomas B, el número de sitios extraganglionares, la toma del bazo, del mediastino, el grado de malignidad y la enfermedad voluminosa. El índice pronóstico (IP) obtenido es el que se muestra en la tabla 4 y nos permitió obtener tres grupos pronósticos: buen pronóstico (supervivencia alta) si IP > 8,51; pronóstico regular (supervivencia media) si 6,87 < IP < 8,51; mal pronóstico (supervivencia baja si IP < 6,87.

TABLA 4. Factores pronósticos significativos seleccionados por el análisis de Regresión de Cox para la supervivencia

Variables 
Coeficiente
Constante 
12,24
Edad  
< 60 años
-0,53
> 60 años
-1,06
Estadio clínico  
I
-0,48
II
-0,96
III
-1,44
IV
-1,92
Síntomas B  
No
-0,63
-1,26
Sitios extraganglionares  
< 1
-0,49
> 1
-0,98
Bazo  
No
0
-0,48
Grado de malignidad  
Inclasificable
0
Bajo grado
-0,31
Alto grado
-0,52
Intermedio grado
-0,93
Mediastino  
No
0
-1,03
Enfermedad voluminosa  
No
0
-0,4
Las curvas de SV según el IP muestran SV a cinco años del 84 %, 48 % y 21 % (figura 1). Para la RT, según el IP, se obtienen índices de RC del 76 %, 48 % y 18 %; e índices de progresión del 9 %, 26 % y 59 % para los grupos de bien, regular y mal pronóstico, respectivamente (figura 2).

figs 1 y 2

DISCUSION

De los reportes originales, una amplia variedad de estrategias de tratamiento ha incrementado aparentemente el índice de supervivencia.12

A pesar de la toxicidad significativa de éstas, no todos los pacientes son curados. De ahí la importancia y la utilidad de tener un método para identificar pacientes que requieren quimioterapias más agresivas.13

El modelo pronóstico presentado en este trabajo hace estas importantes distinciones, al dividir a los pacientes en tres grupos con diferencias altamente significativas en RT y SV. Los factores pronósticos identificados se señalan en otras series.14,15 El estadio clínico de Ann Arbor se reporta como un importante factor pronóstico en algunos estudios y en otros no. Esto se debe, principalmente, a que las conclusiones se basan en estudios de enfermos tratados con quimioterapia en padecimientos con diseminación extensa y se eliminan aquéllos con enfermedad en etapas iniciales. Además de la dificultad en su aplicación a los casos con linfomas extraganglionares.16 En la mayoría de los estudios pronósticos, el número de sitios extraganglionares y el diámetro mayor de una masa tumoral se reconocen como factores pronósticos muy importantes.17

La edad no es considerada por muchos autores como factor pronóstico, pero esto no es más que el reflejo de la ausencia de ensayos clínicos que incluyen pacientes mayores de 65 años.18

Algunas localizaciones extraganglionares como son la médula ósea, el sistema nervioso central, la pleura y el hígado, están asociadas a cifras de SV muy cortas, pero ninguna de ellas mantienen su valor pronóstico en los análisis multiparamétricos.19 A pesar de las grandes diferencias de RT y SV entre el grupo de casos con compromiso esplénico y mediastinal, y de aquéllos que no tienen toma de esas estructuras, estas variables no se incluyen en la mayoría de estas series.

Pocos estudios se han realizado con series globales en que se demuestre la importancia de la clasificación histológica en el pronóstico de SV; pero en éstos se reafirma que tanto los linfomas de intermedio grado como los de alto grado de malignidad difieren significativamente de los de bajo grado.15

La enzima deshidrogenasa láctica (LDH) ha sido reconocida como un importantísimo factor pronóstico, estrechamente relacionada con la proliferación tumoral y el recambio celular.16,20,21 En nuestra serie, el análisis univariado fue altamente significativo, pero desafortunadamente, no se pudo introducir en la regresión por el alto por ciento de pacientes donde no se realizó su determinación.22

Una de las aplicaciones potenciales más útiles del IP presentado en este reporte, es que éste puede predecir la respuesta al tratamiento, aún después que los pacientes hayan obtenido una remisión completa (RC) (figura 3). La mayoría de los IP17,23 son efectivos en la identificación de enfermos con altas probabilidades de obtener RC al tratamiento, pero carecen de importancia cuando ésta se ha alcanzado.

fig 3

El índice obtenido puede identificar a grupos de enfermos con muy pobre pronóstico, los cuales requieren de tratamientos más intensivos como trasplante de médula ósea u otras modalidades terapéuticas de reciente introducción.

Las limitaciones de este IP pudieran estar dadas por su poca reproductibilidad, ya que son ocho variables a tener en cuenta, y la combinación de ellas debe hacerse por cálculos matemáticos que resultan engorrosos; aunque la automatización de ello puede resolver este conflicto. Sin embargo, el IP puede ser extensivo a cualquier centro del país o de la región de las Américas ya que se basa en el examen clínico del enfermo y en el cumplimiento estricto de los procederes diagnósticos en los LNH.

En estudios preliminares,24,25 algunas variables biológicas adicionales parecen tener un significado pronóstico en las que se incluyen la ß2 microglobulina, el índice de proliferación de las células tumorales (Ki67), la expresión de moléculas de adhesión celular y las anomalías citogenéticas.

Los modelos de factores pronósticos clínicos utilizados en la actualidad son muy útiles en la predicción de respuesta y SV de un paciente a la terapéutica actual; pero el mayor conocimiento de los mecanismos patogénicos básicos de la enfermedad nos darán una mayor precisión en la identificación de pacientes con pronósticos diferentes.

SUMMARY

A retrospective study was carried out on 420 patients with a diagnosis of non-Hodgkin lymphomas, registered in the Oncology National Institute, and in the "Hermanos Ameijeiras" Clinical-Surgical Hospital, from 1983 to 1989, with the aim of assessing and determining the main factors affecting the prognosis of these patients. The Kaplan-Meier method was used in determining the survival curves, and to compare these curves, the Mantel-Haenszel test was applied. A logistic regression was adjusted to assess the most influential variables on the response to the treatment, and also a Cox regression for survival (SV). The SV in its entirety, of the five years series, was of 53 %. The variables that had a significant influence on SV, as the multivariate analysis reports, were: age, clinical stage, presence of B symptoms, affection of extraganglionar sites, affection of the spleen and the mediastine, the histologic kind, and the "voluminous" illness. A prognostic index (IP) was made out with the preceding variables, and the patients were gathered in three categories: good, regular, and poor prognosis, with SV indexes of 84 %, 48 % and 21 %, respectively. Their validity was verified in the complete remission indexes: 76 %, 48 % and 18 %, and in the progression indexes: 9 %, 26 % and 55 %. The IP identifies the groups of patients requiring a more aggressive drug therapy, and includes the bone marrow transplantation.

Key words: RETROSPECTIVE STUDIES; LYMPHOMA NON-HODGKIN'S/diagnosis; PROGNOSIS; LYMPHOMA, NON-HODGKIN'S/therapy.

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Recibido: 19 de diciembre de 1995. Aprobado: 14 de diciembre de 1995.

Dr. Jorge L. Soriano García. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esq. F, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

Especialista de I Grado en Oncología. Jefe del Departamento de Posgrado. INOR.
2 Investigador. Oficinas Centrales del Registro Nacional de Cáncer. INOR.
3 Jefe del Departamento de Medicina Oncológica. INOR.
4 Investigador Auxiliar. Oficinas centrales del Registro Nacional de Cáncer. INOR.
5 Doctor en Ciencias Médicas. Jefe del Servicio de Hematología. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".

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