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Rev Cubana Oncol 1998;14(1):42-50
Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Factores etiopatogénicos y moleculares en la génesis del cáncer

Dr. Tomás M. Díaz Román,1 Dra. María E. Faxas García2 y Dra. María del C. Arango Prado1 1 Especialista de I Grado en Imunología.
2 Especialista de I Grado en Inmunología. Máster en Inmunología. Investigadora Auxiliar.

RESUMEN

El surgimiento y desarrollo del cáncer son fenómenos complejos explicados de diferentes formas a lo largo de la evolución del conocimiento científico. Varias teorías han sido surgeridas al respecto, y los aspectos epidemiológicos, bioquímicos, genéticos y moleculares se combinan para dar respuesta al problema. Revisamos algunas de estas teorías y ofrecemos de forma resumida la idea compartida actualmente de la carcinogénesis como un proceso de "pasos múltiples", donde las alteraciones de índole molecular, y en especial las relacionadas con el ciclo celular, son cada vez más importantes.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS/etiología; FACTORES DE RIESGO; ONCOGENES.

El cáncer es una enfermedad multifactorial, de etiología discutida donde la edad, el sexo, la raza y la herencia se reconocen como factores genéticos determinantes de riesgo, según las distintas localizaciones. La dieta, los hábitos tóxicos, el estilo de vida y el medio en general, incluyendo la infección por microorganismos, son factores que actúan sobre el genoma de las células como iniciadores o promotores tumorales en la transformación celular. En realidad la herencia y el ambiente son los extremos de un espectro en cuyo centro se sitúan las causas de la mayor parte de las neoplasias encontradas en el hombre.1-5

En este trabajo revisamos la oncogénesis según el modelo de "pasos múltiples",1 se consideran los conceptos actuales del ciclo celular hacia donde hoy se dirigen las investigaciones.6-8

LA TRANSFORMACIÓN Y LA PROMOCIÓN: LOS 2 PRIMEROS PASOS

Cada cáncer posee características que reflejan su origen; la mayoría deriva de una célula anormal (origen monoclonal) iniciada en un cambio genético.9-11 Las células que conducen al cáncer pueden mostrar, en su mayoría, alteraciones en las secuencias del ácido dexosirribonucleico (ADN) que contienen una aberración heredable; también pueden existir cambios epigenéticos que no afectan directamente el ADN pero sí al patrón de expresión de un gen.4 En general el cáncer no es causado por un solo evento, sino, es el resultado de varios cambios independientes ocurridos en una célula con efectos acumulativos.

Existe una clara relación entre carcinogénesis y mutagénesis inducidas por 3 clases de agentes:

Carcinógenos químicos: causan cam-bios locales en la secuencia del ADN.

Radiaciones ionizantes: provocan traslocaciones y rupturas de cromosomas.

Los virus: introducen sus secuencias nucleotídicas en el interior de la célula.

Algunos carcinógenos, fundamentalmente químicos, actúan directamente en las células o funcionan indirectamente después de haber sido transformados en metabolitos más reactivos.5 Los carcinógenos que actúan directamente sobre el ADN celular reciben el nombre de genotóxicos,12,13 otros que no lo hacen de esta forma, no genotóxicos, tienen un mecanismo más controvertido que involucra la activación de receptores de superficie celular, la activación e inhibición de enzimas y factores transcripcionales, la inhibición de la apoptosis, o la citotoxicidad celular directa con hiperplasia regenerativa14-16 aunque para algunos la diferencia entre estas 2 categorías es arbitraria.17

En el hombre ocurren 1016 divisiones celulares en el curso de la vida en un medio sin mutágenos; aproximadamente suceden 106 mutaciones por gen en cada división celular, a pesar de la reparación del ADN. Durante la vida, un solo gen puede experimentar mutaciones en 1010 ocasiones; en medio de éstas se pueden afectar los genes involucrados en la regulación de la división celular y se pierde la normal restricción de la proliferación. Las evidencias indican que es necesario que una célula sufra de 3 a 7 eventos independientes para que suceda una transformación neoplásica.3,4

Cuando se produce una alteración del ADN se advierten 3 posibilidades para la célula: pueden actuar los mecanismos de reparación del daño y la célula regresar a la normalidad, la célula puede morir o puede pasar a ser una célula iniciada en la transformación. La iniciación como cambio molecular heredable no es un evento suficiente; la proliferación de las células alteradas requiere de otro paso: la promoción.

Los promotores de tumores pueden ser elementos exógenos como algunos de los constituyentes del humo del cigarro o endógenos como ciertas hormonas; éstos no son necesariamente carcinogénicos pero pueden causar cáncer si actúan sobre una célula que ha tenido exposición previa a un iniciador.4,18

El efecto de los promotores es estimular la división celular en la región previamente expuesta donde un iniciador produjo un crecimiento pequeño a partir de una célula mutada.

La célula iniciada responde ante la acción del promotor con un crecimiento distinto al de la normal. Experimentalmente un papiloma, que tiene aproximadamente 105 células, puede regresar a la normalidad cuando el promotor es retirado.3,4

Hoy se acepta que los virus están relacionados con el 15 % de los tumores pero es difícil definir su papel debido al tiempo que media desde la infección hasta el desarrollo del cáncer.3,4

Existen 2 tipos de virus atendiendo al material genético que portan: los virus ácido ribonucleico (ARN) y los virus ADN. Cuando la célula se infecta por un retrovirus, el ARN es copiado a ADN por acción de la enzima reverso transcriptasa e insertado en el genoma del huésped donde persiste en las subsecuentes ge-neraciones celulares. Esta secuencia de ADN (V-oncogen), que es transportada por la célula, no es necesaria para la su-pervivencia del virus, pero provoca cam-bios que conllevan a la transformación celular.

Los virus ADN se insertan en el cromosoma de la célula huésped o son retenidos en un plásmido extracromosomal que se replica usando la maquinaria protéica de este y ejerce diferentes acciones. El virus del papiloma, que está relacionado con el cáncer cervicouterino, por ejemplo, parece actuar directamente a través de los productos de genes E6 y E7 que son 2 proteínas oncogénicas que se unen a 2 componentes protéicos sintetizados de 2 genes supresores de tumores, el retinoblastoma y la p53, importantes en la regulación del ciclo celular.19,20

TERCER PASO: PROGRESIÓN CELULAR

Durante el período de progresión, las células, hasta entonces premalignas, hacen su conversión en células malignas a través de un proceso multifocal donde unas se transforman más rápido que otras. La progresión de clones iniciados puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad genética propia de la célula o puede ser acelerado por la exposición de elementos genotóxicos que actúan sobre éstas.21

Una masa tumoral clínicamente detectable pesa alrededor de 1g y se compone, aproximadamente, de 109 células logradas en 30 ciclos celulares. La fracción de crecimiento de un tumor contiene el reservorio de células que proliferan y es, a lo sumo, de un 20 % en tumores agresivos; luego la mayoría de las células no están en fase de replicación. La duración del ciclo celular en una célula neoplásica no es más corto que el de una normal,22 sin embargo, un tumor maligno crece más que el tejido sano.3

Cada célula pluripotencial genera una célula hija pluripotencial y otra, destinada a diferenciarse, que cesa su división. La fina homeostasia entre la producción y la pérdida de células distingue a la proliferación normal de la alterada. Unos tumores son más lentos que otros; por ejemplo, en el adenocarcinoma de colon el crecimiento sólo supera la pérdida en un 10 %, por ello, es más lento que un linfoma de alto grado de malignidad que puede hacerlo a un 20 %. La latencia de un tumor que teóricamente dura 90 días (30 ciclos de replicación) es un suceso que puede llevar meses y hasta años. Un tumor clínicamente detectable ya cuplimentó, en general, las etapas de su desarrollo.3

Dado que entre los descendientes de las células transformadas es fácil identificar subclones que difieren en el cariotipo, expresión de antígenos de membranas, velocidad de crecimiento, capacidad de infiltración, resistencia a antineoplásicos, etcétera, entonces puede considerarse que los tumores son masas heterogéneas a pesar de su origen monoclonal.8 La desaparición de subclones por la acción del sistema inmune, o de otros factores, origina una selección sobre los subclones y muchos de los que sobreviven logran mejor capacidad para la invasión y la metástasis. La célula tumoral, además, puede estimular el desarrollo de vasos sanguíneos para los nutrientes y el O2 que necesita.4

INVASIÓN Y METÁSTASIS

La célula de un tumor es capaz de debilitar la adhesión a sus vecinas originarias, escapar del tejido de origen, refugiarse en otros tejidos, cruzar la lámina basal y el revestimiento endotelial del vaso, entrar y salir de la circulación y alojarse en un nuevo ambiente donde sobrevive y prolifera. Para cada paso requiere de diversas habilidades, por ejemplo, la disminución de la desunión a sus vecinas depende de la disminución en la expresión de moléculas de adhesión y la habilidad de escapar atravesando tejidos se realiza gracias a enzimas proteolíticas que rompen la matriz extracelular. Muchos tumores liberan células y sólo una pequeña proporción metastiza porque para lograr esa capacidad deben sufrir nuevas mutaciones.4

CONTROL DEL CICLO CELULAR EN LA CARCINOGÉNESIS

Como ya se explicó anteriormente el crecimiento del tejido depende del balance entre la proliferación renovadora de células y la muerte de éstas. El paso de la información contenida en la célula madre a su descendencia se hace durante el ciclo celular por un proceso que garantiza máxima fidelidad. Este ciclo consta de 4 etapas G1, S, G2 y Mitosis, pero sólo en G1, bajo la influencia de factores extracelulares (mitogénicos), una célula prolifera o sale del ciclo hacia el reposo (G0); una vez superado este punto de restricción, mecanismos intrínsecos conducen a su división. Una revisión de este tema aparece en las citas 23 y 24.

El mantenimiento en el orden de las fases del ciclo es indispensable; si la mitosis comenzara cuando la síntesis de ADN no hubiese concluido se generarían alteraciones de imprevisibles resultados. La progresión y el control del ciclo celular es realizada por vías bioquímicas.25 De forma general, una familia de kinasas (CDK) cuya acción catalítica es dependiente de la unión a proteínas ciclinas induce la fosforilación de sustratos que a su vez controla la función de una familia de 5 reguladores transcripcionales llamados E2Fs. Los factores E2Fs transactivan genes cuyos productos son importantes en la entrada a la fase S del ciclo celular (dehidrofolato reductasa, timidina kinasa, timidilato sintetasa, ADN polimerasa alfa, CDC2 que participan directamente en la síntesis del nuevo ADN), pero además, promueven a la propia producción de algunas ciclinas (E,A) y autoinducen al E2F1. Aunque se reconocen varios sustratos de las holoenzimas CDK-ciclinas, la atención se centra sobre la proteína del retinoblastoma (RB) la cual es el producto de un gen supresor que inhibe la proliferación celular manteniendo inactivo a EF2 mediante su unión en un complejo.26-28 La fosforilación de RB, por CDK-6 y CDK-4 unidos a ciclinas D y al complejo CAK (ciclina H más CDK-7), libera a EF2 y permite la entrada a la fase S del ciclo celular. El complejo de kinasas es regulado negativamente por la familia de inhibidores INK4.29,30

La fosforilación de RB dependiente de esta vía es inducida por factores de crecimiento que actúan a través de ciclinas D; el cese de la acción de éstos retira a la célula del ciclo.31 Los pasos que continúan y mantienen la activación son autoregulables e independientes de los estímulos externos y se realizan con la participación del complejo ciclinas E CDK-2 y ciclinas A y B que fosforilan RB durante más tiempo.31,32 Varias proteínas inhiben este segundo paso y la p27KIP1 puede ser la más comprometida en la regulación a juzgar por los altos niveles observados en células quiescentes que disminuyen con la activación.30 Otras transiciones en el ciclo como G2 mitosis son dependientes también de ciclinas y regulables en puntos de control.28

Una célula que sale del ciclo celular está destinada a madurar o a diferenciarse. La eliminación fisiológica de una célula es también programada y puede ocurrir, además, bajo circunstancias apropiadas por apoptosis sin afectación de los tejidos vecinos. Dada la importancia de estas vías en proliferación, la estabilidad y la diferenciación celular, no sorprende que éstas constituyan las dianas en el estudio de la acción de oncogenes y genes supresores involucrados en la carcinogénesis.

ALTERACIONES EN LA PROLIFERACIÓN

Existen 2 rutas mutacionales que descontrolan la proliferación y la invasión volviéndolas características del cáncer: la primera es realizada por genes estimuladores con efecto dominante, el gen alterado es llamado oncogen y el alelo normal presente en el genoma humano protoncogen; la segunda es la de inactivar un gen inhibitorio de carácter recesivo, el gen supresor de tumores.4,6,33 Aproximadamente se reconocen 100 proto-oncogenes en el hombre; muchos de ellos codifican elementos como receptores trasmembrana, proteínas de secreción, proteínas unidoras de GTP, proteínas quinasas y proteínas reguladoras que controlan la conducta "social" de las células.24,34 Un proto-oncogen se convierte en oncogen por deleciones o mutaciones puntuales en la secuencia codificante, amplificación génica o reordenamiento cromosómico que incluye la traslocación.4

La mutación de un proto-oncogen frecuentemente perpetúa la activación de la cascada constitutiva existente entre el receptor hasta el último eslabón de la división celular. La traslocación de la ciclina D1 es un factor que puede conducir a la activación directa del sistema. La amplificación de esta ciclina aparece en el 43 % de tumores de cabeza y cuello, 34 % de esófago y 13 % de mama; en esta última localización, sin embargo, hay un 50 % de casos con incremento de la proteína sin correlación directa a la amplificación génica lo que supone mecanismos alternativos. Se han observado cambios génicos en puntos críticos de regulación e inactivación de productos INK4a en el 55 % de gliomas, 50 % de malanomas y carcinomas de vesícula biliar; la inactivación de RB es un hecho sine quanon en los retinoblastomas, y frecuente en carcinomas de células pequeñas de pulmón.24,35-37

AFECTACIÓN DE LA ESTABILIDAD GENÓMICA

Las mutaciones que dañan los mecanismos reparadores del ADN impiden sus funciones y aumentan el ritmo habitual de mutaciones espontáneas que llevan al cáncer. Se ha observado un aumento de neoplasias en enfermedades con deficiencias en la reparación del ADN como, por ejemplo, en la anemia de Fanconi.38 Elementos como la P53 detienen el ciclo celular en ciertas fases y permiten la reparación del ADN hasta que sea viable o en su defecto inducen a la muerte celular.22,24

ALTERACIONES EN LA DIFERENCIACIÓN

Se ha pensado que en los fallos que ocurren durante la diferenciación participan cambios genéticos específicos. Los oncogenes c-myb han sido implicados en la progresión celular y se ha observado su disminución durante la diferenciación terminal de una célula. La expresión constitutiva de v-myb bloquea la maduración de células mieloides que son inducidas a diferenciarse. MYB es una proteína enlazante de ADN que activa promotores de la transcripción en un número de genes. Dada esta propiedad es posible que conduzca a patrones anormales de expresión génica, a expresión truncada de proteínas o a la producción de proteínas fusionadas.34

ALTERACIONES DE LOS MECANISMOS DE APOPTOSIS

La apoptosis es un mecanismo de regulación del crecimiento celular por lo que su desrregulación conduce al desarrollo de tumores.37,39 Algunas proteínas como la P53, cuyo papel en la estabilidad del genoma fue mencionada anteriormente, inducen también apoptosis en células que la sobreexpresan, o su presencia se requiere para la muerte celular cuando se utilizan quimioterapéuticos. Las proteínas MYC, FOS y E1A promueven avances del ciclo celular y en células normales, cuando está presente la P53, conducen a la apoptosis.38

En el caso de las células infectadas por adenovirus, la presencia de proteínas E1A causan transición del ciclo de la fase G1 a S, hecho que se explica parcialmente por la inactivación de la proteína RB. La respuesta normal a esta proliferación es la apoptosis; así que E1A no es un oncogen importante en la transformación porque induce a muerte celular programada.40 El mecanismo por el cual las células son sensibles a la progresión descontrolada no es bien conocido.

Si bien no toda vía de apoptosis depende de la P53, la pérdida de RB sólo promueve el crecimiento de tumores lentamente con apoptosis importante y la pérdida simultánea de P53/RB produce crecimiento de tumores agresivos.7

Algunos mecanismos explican las distintas acciones de P53. La activación de p21 CIP1 que secuestra en G1, la inhibición de la expresión de bc12, importante en la supervivencia celular; la activación de genes bax, que promueven apoptosis; y otros desconocidos. En cualquier caso las alternativas entre el secuestro en G1 y la apoptosis para una célula son vías donde la P53 influyen en cooperación con RB.41 La apoptosis, que es posiblemente el mecanismo más eficaz de auto defenda eliminando células premalignas, posee otras vías regulatorias y efectoras que no es objeto de esta revisión.42-44

En resumen, los cambios ocurridos desde la transformación primaria de la célula hasta el establecimiento de un tumor maligno se acompañan de alteraciones moleculares. En nuestra opinión, la extrapolación de modelos experimentales de la carcinogénesis, como fue en sus inicios el modelo en "pasos múltiples", encuentra fundamentación en estos eventos; por ejemplo, la iniciación en algunos tumores incluye la alteración de la vía de transducción de señales en que se afecta el oncogen ras y que establece una relación entre señales que provienen del medio extracelular con el núcleo;45 durante la progresión se observa la inactivación de la P53.46,47 En su última etapa de conversión maligna, se observa la sobre expresión de la actividad transcripcional del AP-1, amplificación génica, y otros cambios que facilitan la posterior migración e invasión del tumor.48-50 De otra parte las relaciones comprendidas entre las vías del ciclo celular y los factores externos e internos que la modulan han revelado tantas conexiones que se hace difícil delimitar pasos en la formación de los tumores cuando varias vías se afectan a la vez y se descubren constantemente nuevos elementos en el sistema.

SUMMARY

The appearance and development of cancer are complex phenomena that have been differently explained through the evolution of scientific knowledge. Some theories have been suggested on this regard and the epidemiological, biochemical, genetic and molecular aspects are combined to gibe an answer to this problem. We have reviewed some of these theories that allow us to offer in a summarized way the idea shared nowadays that carcinogenesis is a process of "multiple steps", where the alterations of molecular nature, and specially those connected with the celular cycle, are inreasingly important.

Subject headings: NEOPLASMS/etiology; RISK FACTORS; ONCOGENES.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Weinstein IB. The origins of human cancer: molecular mechanism of carcinogeny and their implication for cancer prevention and treatment. Twenty seven GHA Clowes Memorial Award Lectures, Cancer Res 1988;48:4135.
  2. Doll R, Pet R. The causes of cancer: quantitative estimate of available risks of cancer in United States today. N Natl Cancer Inst 1981;66:1191.
  3. Contran RS, Kumar V, Robbins SL. Patología estructural y funcional. 4 ed. Interamericana, 1990:260.
  4. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular biology of cell. 3.ed. New York: Garland Publishing 1994:1255.
  5. Weisburger J, Williams G. Causas del cáncer. En: Murphy GP, Lawrence W, Lenhard R. Oncología clínica. Manual de la American Cancer Society. Washington: Publicación Científica; 2.
  6. Oltvai ZN, Millisman C, Krosmayer SJ. BCL-2 heterodimerizes in vivo with a conservated homolog box that accelerate programmes cell death. Cell 1993;74:609.
  7. Symonds H, Krall C, Remington L, et al. p 53 dependent apoptosis supresses tumor growth and progression in vivo. Cell 1994;78:703.
  8. Vogelstein B, Kinszler KW. The multistep nature of cancer. Trends Genet 1993;9:138.
  9. Arnold AA. Monoclonality and abnormal parathyroid genes in parathyroid adenomas. N Eng J Med 1988;318:658.
  10. Fearon RR. Clonal analysis of human colorectal tumors. Science 1987;238:193.
  11. Ponder BAJ. Direct examination of clonality of carcinogen induced epithelial dysplasia in chimeric mice. J Natl Cancer Inst 1986;77:967.
  12. Lawleyy PD. Historical origins of currents concepts of carcinogenesis. Adv Cancer Res 1994;65:17.
  13. Dipple A. DNA adducts of chemical carcinogens. Carcinogenesis 1995;16:437.
  14. Tennert RN. A perspective on non mutagenic mechanisms in carcinogenesis. Environ Health Perspect 1993;101(Suppl 3):231.
  15. Dunnick JF, Huff J, Borret JC. Chemically induced mammary gland cancer in the National Program's carcinogenesis. Bioassay Carcinogen 1995;16:173.
  16. Marsman DS, Borret JC. Apoptosis and chemical carcinogenesis. Risk Anal 1994;14:321.
  17. Jackson MA, Stack HF, Waters MD. The genetic toxicology of putative non genotoxic carcinogenes. Mutant Res 1993;296:241.
  18. White RL. The molecular genetics of cancer: where we are and where are going. En: Fortner J, Rhoads JE. Accomplishments in cancer research 1994. Philadelphia: Lippincott, 1995:88.
  19. De Caprio J. Sv 40 large tumor antigens forms especific complex with the products of Retinoblastoma susceptible gene. Cell 1988;54:275.
  20. Holey P. Mechanistic role for human papillomavirus in human cancer. En: Fortner J, Rhoads JE. Accomplishments in cancer research 1994. Philadelphia: Lippincott, 1995:174.
  21. Loeb LA. Microsatellite inestability: marker of a mutation phenotype: Cancer Res 1994;54:5059.
  22. Tannock IF. Tumor growth and cell kinetics. En: Tannock IF, Hill RP, eds. The basic science of oncology. New York: Pergamon, 1987:140.
  23. Kastan MB. Molecular biology of cancer: the cell cycle. En: De Vita VT. Cancer: principles and practice of oncology 5 ed. Philadelphia: Lippincot, 1997:121.
  24. Sherr CJ. Cancer cell cycles. Science 1996;274:1672-7.
  25. Nagaraja RR. Targets for cancer therapy in the cycle pathway. Curr Opinion Oncol 1996;8:516.
  26. Cobrink D. Regulatory interactions among E2F and cell cycle control proteins. Curr Top Microbiol Immunol 1996;208:31.
  27. Slansky JE, Farnham PJ. Introduction to the E2F family: protein structure and gene regulation. Curr Top Microbiol Immunol 1996;208:1.
  28. Beijersbergen RL, Bernards R. Cell cycle regulation by the retinoblastoma family of growth inhibitory proteins. Biochem Biophys Acta 1996;1287:103.
  29. Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin dependent kinases and CDK inhibitors in human cancer. Adv Cancer Res 1996;68:67.
  30. Sherr CJ, Roberts JM. Inhibitors of mammalian G cyclin-dependent kinases. Genes Devel 1995;9:1149.
  31. Morgan DO. Principles of CDK regulation. Nature 1995;374:131.
  32. Hirama T, Koeffler HP. Role of the cyclin dependents kinase inhibitors in the development of cancer. Blood 1995;86:841.
  33. Marx J. How cells cycle toward cancer. Science 1994;263:319.
  34. Hortwell LH, Kastan MB. Cell cycle control and cancer. Science 1994;266:1821.
  35. Perkin AS, Stern DF. Molecular biology of cancer: oncogenes. En: DeVita VT. Cancer: principles and practice of oncology 5 ed. Philadelphia: Lippincot, 1997:79-88.
  36. Strong LC. Factors influencing genetic predisposition. En: Fortner J, Rhoads JE. Accomplishments in cancer research 1994. Philadelphia: Lippincott, 1995:154.
  37. Shibata Y, Nishimura S, Okuyama A, Nakamura T. P53: independent induction of apoptosis by cyclin-dependent kinase inhibition. Cell Growth Diff 1996;7:887.
  38. Perry ME, Levine AJ. Tumor suppressor p53 and the cell cycle. Curr Opin Genet Devel 1993;3:50.
  39. Korsmeyer SJ. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death. Blood 1992;80:879.
  40. Debbas M, White E. Wild type p53 mediated apoptosis by EIA which is inhibited by E1B. Genes Dev 1993;7:546.
  41. Qin X, Livingston D, Kaelin WJ, et al. Deregulated transcription factors E2F1 expression leads to S-phase entry and p53 mediated apoptosis. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:109-18.
  42. Arango MC, Llanes L, Díaz T, Faxas ME. La apoptosis: sus características y su papel en la transformación maligna de la célula. Rev Cubana Oncol 1997;1.
  43. Kroemer G, Petit P, Zamzami N, Vayesiene JL, Mignotte B. The biochemistry of programmed cell death. FASEB J 1995;9:1227.
  44. Frade JM, Michaelidis TM. Origin of eukariotic programmed cell death: a consequence of aerobic metabolism? Bioassays 1997;19:827.
  45. Anderson MW, Reynolds SH, You M, Moranpot RM. Role of proto-oncogene activation in carcinogenesis. Environ Health Perspect 1992;98:13.
  46. Weinberg RA. The molecular basis of oncogenes and tumor suppressor genes. Ann N Y Acad Sci 1995;718:331.
  47. Greenblatt MS, Bennett WP, Hollstein M, Harris CC. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis. Cancer Res 1994;54:4855.
  48. Hermeking H, Eick D. Mediation of c-myc induced apoptosis by p53. Science 1994;265:2091.
  49. Dong Z, Birrer MJ, Watts RG, Matrision LM, Colburn NH. Blocking of tumor promoter induce AP-1 activity inhibits induced transformation in JB6 mouse epidermal cells. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:609.
  50. Aznavoorians S, Murphy AN, Steler-Stevenson WG, Liotta LA. Molecular aspects of tumor cell invasion and metastasis. Cancer 1993;71:1368.
Recibido: 14 de noviembre de 1997. Aprobado: 24 de noviembre de 1997.

Dr. Tomás M. Díaz Román. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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