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Rev Cubana Oncol 14(2);1998:77-81
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Artículos Originales

Instituto Nacional de Oncología y radiobiología

Efecto del factor de crecimiento epidérmico humano (EGF) recombinante sobre fístulas faríngeas y faringostomas

Dra. Isabel Martínez Peñalver1 y Dr. Iván Cuevas Pérez2
  1. Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Auxiliar.
  2. Especialista de II Grado en Oncología.

Resumen

Las fístulas faríngeas y faringostomas son las complicaciones más frecuentes de la laringectomía radical por cáncer, reportándose en la literatura médica una incidencia entre el 4 y el 65 %. En el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología se reporta el 20 %. No constituye una complicación grave pero si molesta pues prolonga la estadía hospitalaria, la recuperación de la vía oral, y sobre todo la reincorporación del paciente a la sociedad. Alrededor del 50 % curan espontáneamente en un promedio de 7 semanas; las que no curan requieren de una o más reintervenciones quirúrgicas. Teniendo en cuenta la capacidad reparadora del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que favorece el proceso de cicatrización al acelerar la regeneración epidérmica, se realiza este estudio piloto con 12 pacientes que fueron sometidos a la aplicación tópica de este producto 2 veces al día hasta la curación o mejoría local que permitiera la reintervención quirúrgica exitosa. Se obtuvo un 100 % de respuestas objetivas: 8 respuestas completas y 4 respuestas parciales. Las respuestas completas se obtuvieron en un promedio de 34 días. Se concluye que el tratamiento de elección de las fístulas faríngeas y faringostomas es la cirugía, pero el EGF local es una opción terapéutica efectiva para los pacientes que no pueden ser sometidos a faringoplastias y en aquellos donde ésta no ha sido efectiva, mejorando el estado local de los tejidos que permiten el éxito posterior de la reconstrucción. No se reportan complicaciones en este estudio.

Descriptores DeCs: ENFERMEDADES FARINGEAS/etiología; ENFERMEDADES FARINGEAS/quimioterapia; FISTULA/etiología; FISTULA/quimioterapia; FACTOR UROGASTRONA DE CRECIMIENTO EPIDERMICO/uso terapéutico; LARINGECTOMIA/métodos; COMPLICACIONES INTRAOPERATORIAS; LARINGE/cirugía.

Las fístulas faríngeas y faringostomas constituyen las complicaciones más frecuentes de la cirugía laríngea radical. Su incidencia depende de varios factores, entre ellos: la técnica quirúrgica empleada, las condiciones locales, el estado general y nutricional del enfermo y los tratamientos previos.

En la literatura revisada encontramos un rango de incidencia muy amplio entre los distintos autores, el cual oscila entre el 3,9 y el 65 %. En nuestra casuística, la incidencia es del 20 % y en los pacientes tratados previamente con radiaciones ionizantes la incidencia es 2,6 veces mayor.1-5

La aparición de la fístula no es una complicación grave pero sí sumamente molesta que conlleva al retardo en la incorporación del individuo a la sociedad, y le provoca limitación de la alimentación, retardo en su rehabilitación foniátrica y, en general, en su recuperación psicológica. La laringectomía total (LT) es la que ofrece mayor afectación física, emocional y social, de acuerdo con estudios realizados sobre calidad de vida.6

Aproximadamente el 50 % de las fístulas cierra espontáneamente, en un tiempo promedio de 44 días (I. Martínez). Otros autores (Cowley, Dedo), reportan entre un 41 y un 60 % respectivamente.1-3-5

El 42 % de nuestros enfermos con fístulas se someten a tratamiento quirúrgicos que consiste en diversas técnicas de faringoplastia ya sea en uno o más tiempo. Ello provoca una serie de complicaciones inherentes al estrés quirúrgico y/o anestésico.

El objetivo de este trabajo fue evaluar el efecto terapéutico cicatrizante de la aplicación tópica del factor de crecimiento epidérmico (EGP) en pacientes portadores de fístulas faríngeas o faringostomas que habían sido sometidos a tratamiento quirúrgicos previos, los cuales no habían resultado exitosos. Se trata de encontrar un nuevo proceder terapéutico para este grupo de enfermos.

En los últimos años se han acumulado numerosas experiencias acerca de la utilidad del EGF como estimulante durante el proceso de reparación de heridas (Frankly y Lynch. 1979; Nial et al. 1982; Artuson, 1984; Buckley et al. 1985; Brown et al. 1986. Sin embargo, no existen prácticamente datos en la literatura sobre las aplicaciones clínicas de esta molécula en el proceso de cicatrización.7-11

Métodos

Se utilizó el factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (rh-EGF) presentado en forma de crema (rh-EGF 10 mg/cada gr de crema y sulfafadiacina de plata al 1 % como vehiculizante).

Esquema de tratamiento

Aplicación de la crema en el sitio de la herida 2 veces al día, por vía tópica.

Casuística

Se incluyeron 12 pacientes que habían sido sometidos a faringoplastia en varias ocasiones, por presentar fístulas de tipo 1 al 3 (según clasificación Bellinguer, basada en el diámetro horizontal de la fístula).13

Clasificación de Bellinguer

Respuesta clínica objetiva

Fue evaluada en términos de remisión completa (RC), remisión parcial (RP), estabilización (E) y progresión (P).

Resultados

Factor de crecimiento epidérmico generalidades

Los estudios sobre el EGF se iniciaron alrededor de 1950 cuando Rita Levi Montalcini desarrolló un modelo para el estudio del crecimiento neuronal y la regeneración tisular correspondiente, con el objetivo de demostrar la influencia de los tejidos vecinos o tejidos estromal.

Tabla 1. EGF en fístulas faríngeas y faringostomas
Caso 
num. 
Cirugía 
Tipo
RTP 
(previa)
Tipo de fístula
Resp. al tto. EGF
Tiempo resp. a EGF
1
Laringectomía
I
RC
18 días
2
Laring. Radical
III
RP
60 días
3
Laring. Radical
No
I
RC
20 días
4
Laring. Radical
II
RC
3 días
5
Laring. Radical
I
RC
30 días
6
Laring. Radical
II
RC
42 días
7
Laring. Radical
III
RP
65 días
8
Faringolar
III
RP
140 días
9
Faringolar
I
RC
25 días
10
Faringolar
No
I
RC
24 días
11
Faringolar
No
II
RC
60 días
12
Faringolar
III
RP
62 días
En 1955 Cohen se sumó a estos trabajos para definir si se trataba de un polipéptido o de un ácido nucleico. Para ello se utilizó veneno de serpiente, dada su conocida actividad hidrolizante sobre los ácidos nucleicos.

El EGF se identificó inicialmente como una sustancia trófica por las actividades proliferativas y de estimulación del crecimiento de las células nerviosas. Se le llamó entonces "factor de crecimiento nervioso".

Más tarde se empleó el extracto de glándulas salivales de ratón macho y se encontró relación entre esta sustancia y la apertura del párpado y el brote de los dientes del ratón. Fue nombrada "factor de crecimiento epidérmico", denominación que ha conservado hasta hoy.

Tabla 2. EGF en fístulas faríngeas y faringostomas
 
Caso 
Núm.
Edad
(años)
Tiempo obtención de resp. (días)
Cirugía post. EGF
1
77
18
 
2
63
60
RC
3
56
20
 
4
53
36
 
5
43
30
 
6
46
42
 
7
65
65
RC
8
72
140
RC
9
64
25
 
10
68
24
 
11
64
60
 
12
57
62
RC
RC (Tiempo promedio: 31 días).

Tabla 3. Factor de crecimiento epidérmico (fístulas faríngeas y faringostomas)
 

Pacientes 
RO
RC
RP
12
100 %
3
4*
* La mejoría de las condiciones locales permitieron la cirugía con éxito en todos los operados.

(Estudio piloto. Departamento de Medicina Oncológica, INOR).

En 1972 se identificó su secuencia polipeptídica completa.

Los altos niveles de EGF hallados en la orina de los mamíferos y en la leche, han permitido sugerir que los riñones, las mamas, y el tracto gastrointestinal de los neonatos pueden ser centro o blanco de la acción del EGF.

Se han encontrado niveles de EGF en las plaquetas, aunque no se ha demostrado su acción en la cascada de la coagulación.

La liberación de EGF a partir de las glándulas salivales del ratón ayuda a mantener la integridad del tracto gastrointestinal.

Está definido que el EGF es un polipéptido de 6 Kd y se ha comportado como una molécula estable y resistente. Su función in vivo se desconoce.

Se sabe que el EGF debe unirse a su receptor para incorporarse a la célula; una vez allí sufre una fosforilación. Posteriormente podrá activar a los genes correspondientes y la sínsis de DNA.

Se ha encontrado r-EGF en tumores de mama (su presencia se interpreta como factor de mal pronóstico, con relación inversa a la presencia de RE+); en vejiga (en tumores poco diferenciados en presencia de r-EGF); en ovario y glioblastoma multiforme. El EGF parece estar relacionado con los órganos derivados del ectodermo primitivo.7-12

Discusión

Al comparar nuestra experiencia con otros estudios realizados en el INOR y en otras instituciones en los que se utilizó el EGF como cicatrizante; los resultados fueron similares a pesar de corresponder a otras localizaciones y no siempre ser secuelas de tratamientos oncológicos.7-15

No encontramos reportes de este tratamiento en fístulas faríngeas y faringostomas que nos permitieran comparar nuestros resultados. Hubo respuesta en todos los pacientes sometidos a esta terapéutica; lo que se tradujo en una disminución del tiempo necesario para alcanzar la RC en relación con los controles, tanto en los que cerraron con este proceder como aquellos que fueron reintervenidos.

A pesar de que la serie es de pocos casos podemos decir que:

Summary

Pharyngeal fistulae and pharyngostomes are the most common complications found in radical laryngectomy for cancer of which an incidence rate of 4 to 65 % is reported in medical literature. The incidence is rated at 20 % in the National Oncology and Radiobiology Institute. These are not serious but uncomfortable complications since the makey the hospital stay, oral tract recovery and patient re!incorporation into society longer. Around 50 % of them is overcome spontaneously in the course of 7 weeks as an average; those which are not healed required one or more re-operation. Based on the repair capacity of epidermal growth factor (EGF) favouring cicatrization by accelerating epidermal regeneration, the experimental study of 12 patients was performed. These patients were subjected-ed to topical application of this product twice a day until final curing or local improvement allowing a sucessful reoperation. 100 % objective responses was achieved: 8 complete responses and 4 partial responses. Complete responses were obtained in 34 days as an average. It is concluded that the eligible treatment for pharyngeal fistulae and pharyngostomes is surgery but local EGF is an effective therapeutical alternative for patients who can not undergo pharyngoplasty and for those who have not been effectively cured by surgery; thus improving the local condition of tissues that allow a further sucessful reconstruction. No complications were reported in this study.

Subject headings: PHARYNGEAL DISEASES/etiology; PHARYNGEAL DISEASES/drug therapy; FISTULA/etiology; FISTULA/drug therapy; EPIDERMAL GROWTH FACTOR UROGASTRONE/therapeutic use; LARYNGECTOMY/methods; INTRAOPERATIVE COMPLICATIONS; LARYNX/surgery.

Referencias Bibliográficas

  1. Martínez I y cols: Complicaciones de la cirugía laríngea radical. Rev Cubana Oncol 1985;(3):257-62.
  2. Ogura J, Tharley S. Complications of laryngeal surgery. En: Complications of head and neck. Saunders, 1979:
  3. Gall A, Sessions D, Ogura J. Complications following sugery for cancer of the larynx and hiphopharynx. Cancer 1977;39:624.
  4. Methohiro Nosaki MD, et al. Reconstruction of the pharyngoesophagus following pharyngoesophagectomy and irradiation therapy. Plastic Reconst Surg 1985;76(3):386-92.
  5. Cruz T, Rodríguez C, cuevas I, Azcue M, Guerra O. Reconstrucción de hipofaringe y esofago ceroical. Rev cubana Oncol 1992; 8(1):15-22.
  6. Airoldi M, Sueco G, Riva F, Riella AM, Gabriele P, Bentetto O, et al. Impact of laryngeal cancer (LC) therapies on the quality of life (QL) in 459 patients (pts) Ann Oncol 1996;7(Suppl 5).
  7. Artuson G (1984): Epidermal growth factor of corneal wounds and partial thickness sctalds.
  8. Brown GL, Curtsinger JR, Brigthwell DM. Enhancement of epidermal regeneration by blosynthetic epidermal growth factor. J Exp Med 1986;163:1319-24.
  9. Buckley A, Davidson JM, Camerath CD. Sustained release of epidermal growth factor acelerates wound repair. Proc Nat Acad Sci USA 1985;82:7340-3.
  10. Frankly DJ, Lynch JB. Effects of topical applications of epidermal growth factor on wound healing. Plast. Reconstr Surg 1979;64:766-70.
  11. Niall M, Ryan GB, O’Brien BM. The effect of epidermal growth factor on wound healing in mice. J Surg Res 1982;33:164-9.
  12. 12. Barroso MC, y cols. Efecto del factor de crecimiento epidérmico humano recombinante sobre úlceras cutá neas. Reporte preliminar. Interferón y Biotecnología 1989;61(1):57-61.
  13. Bellinger C. Classification of pharyngostomes. A guideline of closure. Plast Reconstr Surg 1971;47-54.
  14. Alent J, Rodríguez J, Lombardero J, Pérez R. Acción radioprotectora local del factor de crecimiento epidérmico humano recombinante. Reporte preliminar. Interferón y Biotecnología 1989;6(1):62-6.
  15. Shultz G. Recombinant growth factors for wound healing. Avances Biotecnol Moderna 1977;4.
Recibido: 7 de marzo de 1998. Aprobado: 24 de junio de 1998.

Dra. Isabel Martínez Peñalver. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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