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Rev Cubana Oncol 1999;15(3):208-15
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TRABAJO DE REVISIÓN

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Neoplasias intraepiteliales prostáticas. Marcadores tumorales más relevantes y su relación con el adenocarcinoma prostático

Lic. Celia María Pereda Meira1 y Lic. Isbel García Figueredo2

RESUMEN

En el presente trabajo se analizan algunos de los aspectos más importantes sobre las neoplasias intraepiteliales prostáticas, originadas en las glándulas prostáticas en el tejido secretor. Ellas pueden ser clasificadas como de bajo y alto grado, siendo estas últimas las precursoras del adenocarcinoma prostático porque de éstas, pueden derivarse una serie de cambios genéticos, bioquímicos y morfológicos que provocan el inevitable paso al fenotipo maligno. En las neoplasias intraepiteliales prostáticas de alto grado se presentan una serie de cambios histológicos, pérdida o expresión de marcadores estromales, genes de supresión tumoral, factores de crecimiento y sus receptores, expresión de oncogenes y pérdidas cromosómicas, lo que conlleva a la ruptura de las membranas basales y por tanto se convierten en adenocarcinomatosas.

Descriptores DeCS: NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTATICA; NEOPLASMAS DE LA PROSTATA; MARCADORES BIOLOGICOS DE TUMOR; ADENOCARCINOMA.

Las lesiones epiteliales no invasivas en las glándulas prostáticas, se han descrito como parte de las transformaciones citológicas y estructurales que provocan el desarrollo del adenocarcinoma prostático (PCa), aunque no todos los tipos de lesiones se involucran directamente en este proceso.1

Las neoplasias intraepiteliales prostáticas (PIN) también denominadas displasias intraductales, se clasifican dentro de las neoplasias epiteliales no invasivas. Ellas se originan en el tejido epitelial cilíndrico simple (luminal secretor) de las glándulas prostáticas.1-3

Las lesiones PIN son histológicamente identificables al igual que las hiperplasias adenomatosas atípicas o hiperplasias prostáticas benignas (BPH) que no se ha reportado como precursoras directas del PCa a pesar de mostrar cambios genéticos y crecimiento clonal.4 Sin embargo, las PIN están consideradas como las principales precursoras del PCa,1-3,5-8 ya que muestran muchas de las características genéticas y morfológicas del PCa, aunque carecen de invasividad.1

Mc Neal y Bostwick9 se basaron en un criterio morfológico para el diagnóstico histológico de esta lesión, donde corroboraron que los cambios producidos en éstas representan la continuidad morfológica desde el bajo grado de displasia al carcinoma in situ. Con este criterio se clasifica a las PIN en 3 grados histológicos, como se aprecia en la figura.

Figura1
Fig. Representación de los pasos carcinogénicos en la próstata humana.

Grado 1: se caracteriza por un incremento en la talla nuclear con aumento en la variabilidad de ésta, donde se observa un crecimiento por capas.

Grado 2: las células están agrupadas en capas superpuestas o estratificadas, cromatina incrementada y el nucléolo ligeramente prominente.

Grado 3: al igual que el grado 2, presentan un marcado incremento de la cromatina y el nucléolo, adquiriendo una talla similar a la que se manifiesta en el carcinoma invasivo, observándose fragmentaciones en la capa de células basales y ruptura en la membrana basal.

Aunque es el criterio más aceptado para clasificar este tipo de lesiones, en la práctica se simplifica en 2 clasificaciones.

Bajo grado de PIN (LGPIN) que incluye el grado 1.

Alto grado de PIN (HGPIN) que incluye los grados 2 y 3.

Al aumentar la gradación de las PIN se observa una mayor ruptura de las células de la capa basal lo que origina la ruptura de la membrana basal en diferentes puntos, haciéndose evidente por la ausencia de inmunorreactividad con lectinas específicas para las células basales.1 Esta ruptura se correlaciona con el HGPIN y con la invasión temprana.10

A continuación se presenta una breve reseña de las características principales que poseen estas lesiones premalignas y los fundamentales marcadores relacionados en ellas.

Carcinogénesis y patología

La carcinogénesis es el resultado de lesiones genéticas que resultan en la proliferación celular no controlada, disminución en la apoptosis, invasión, bloqueo de la diferenciación e incluso metastización; por la acción conjunta de diferentes factores de riesgo o exposición.5,11 Como ya ha sido demostrado las PIN constituyen las lesiones precursoras de las lesiones malignas. La figura representa el resumen de las alteraciones fenotípicas ocurridas durante el proceso carcinogénico en la próstata humana.1 Estas alteraciones incluyen la pérdida de la formación glandular con desarrollo de más morfología anaplásica,12 el pleomorfismo nuclear, la invasión de la membrana basal, el incremento en la motilidad celular, la pérdida de la inhibición por contacto y la angiogénesis.13 Estos procesos dirigen el paso hacia el fenotipo maligno en las glándulas prostáticas.

Brawer MK14 establece una comparación entre la gradación de Gleason para el PCa y los grados de PIN, mostrando que el grado 2 de Gleason es similar o concuerda con el grado 1 para las lesiones PIN, mientras el grado 3 de Gleason se relaciona con los grados 2 y 3 de las PIN, respectivamente. Este autor plantea que incluso es difícil distinguir entre los patrones cribiformes de la HGPIN y el patrón cribiforme de grado 3 de Gleason para el PCa. Siendo estas razones convincentes para demostrar el papel precursor de las PIN en el desarrollo de un PCa.

Caracterización biológica

Las células luminales o secretoras de las glándulas prostáticas no presentan una elevada expresión de los factores de crecimiento, ni los factores de transcripción y los productos de protooncogenes, ya que su potencial proliferativo está restringido a las células basales. Estas células expresan preferencialmente productos de secreción como el antígeno prostático específico (PSA), la fosfatasa ácida prostática (PAP) y una baja secreción del antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA).2

En las lesiones PIN al igual que en los adenocarcinomas, es frecuente detectar incrementos en la expresión de los factores de crecimiento y oncogenes,5 todos estos, propios de las células basales y no de las secretoras. Por esta razón se propone al HGPIN como el precursor más importante de los adenocarcinomas,5,7,15,16 ya que en ellas se suscitan una serie de cambios morfológicos como son la pérdida de la organización normal celular,17 de la polaridad celular y la organización célula célula.18 También presentan cambios histológicos, como pérdida o expresión de marcadores estromales, genes de supresión tumoral, factores de crecimiento y sus receptores, expresión de oncogenes, pérdidas cromosómicas y ruptura de la membrana basal que conlleva a la microinvasión.1

Marcadores más relevantes en las PIN

Marcadores biológicos y bioquímicos

Antígeno prostático específico (PSA o hk3)

Es una glicoproteína de aproximadamente 34 Kd5,19 de la familia de las cali-creínas humanas (hk) con actividad quimiotripsina serino proteasa.20,21 Al igual que ellas; participa en la ruptura del gel proveniente de los tubos seminíferos, por lo que es muy importante para la espermatogé-nesis.5,22,24

El PSA es sintetizado en forma de propéptido y se sugiere que se activa cuando ocurre la maduración del semen gracias a la calicreína tisular hk224 (proteasa perteneciente a la familia de las calicreínas que puede encontrarse en suero, líquido seminal o tejido). Esta glicoproteína es producida por las células epiteliales, los acinis y los conductos de las glándulas5,25 y su expresión está regulada por los niveles de andrógenos en el suero.26

El PSA en suero se une a 2 inhibidores de proteasas, uno de ellos es la 1 antiquimiotripsina (ACT) que se une al PSA en su sitio activo dejando libre el resto de la molécula y el segundo inhibidor del PSA en el suero es la 2 macroglobulina, que inactiva toda la molécula de PSA.5,22,23,25,27

En estudios realizados22,26 se estableció una relación entre el complejo PSA ACT y el PSA en forma libre.

Se encontró que el suero de los pacientes con carcinoma prostático, mostraba un aumento de la forma acomplejada mientras que el de los pacientes con hiperplasia prostática benigna (BPH) presenta una mayor concentración de la forma libre.

Receptor de andrógeno (AR)

Pertenece a la superfamilia de los factores de crecimientos dependientes de su ligando.5,28 Su región N terminal tiene 2 dominios ricos en residuos de aminoácidos glutamina y prolina que se relacionan con el importante papel que juegan en la regulación de la transcripción a través de la actividad de transactivación.5 La expresión de este receptor está regulada por los niveles de andrógenos en el suero que ejercen una regulación negativa sobre su receptor.29

Mediante estudios inmunohistoquímicos30 se encontró que en las HGPIN se observa una marcada reducción de la coloración nuclear, lo cual expresa el contenido del AR en el núcleo, comparado con PIN I y próstata normal. Aquí la expresión del AR está regulada negativamente en el núcleo y está restringida al citoplasma, pero su distribución no es heterogénea. Por otra parte, en los carcinomas prostáticos se observan estas mismas características, excepto que la distribución es heterogénea.30

Fosfata ácida prostática (PAP)

Es producida por las células luminales en la próstata.1 Este tipo de isoenzima se ha usado ampliamente en el estadiamiento, diagnóstico y monitoreo de los pacientes con cáncer de próstata.5 Además, se ha encontrado una elevada expresión de los genes que codifican para esta enzima en los pacientes con PIN, por lo que se sugiere como un marcador de suero para estas neoplasias.31

Antígeno nuclear KI 67

Este marcador se expresa por la célula en el estado G0 no proliferativo del ciclo celular, por lo que puede usarse para caracterizar la actividad proliferativa y se observa un incremento del índice cuando se produce el proceso de cambio de un tejido benigno a uno maligno.32 Su presencia en células secretoras displásicas conjuntamente con el AR puede indicar una proliferación mediada por receptor de andrógenos mutado, en este compartimiento.2

Bostwick DG y Tamboli P, et al,17,33 encontraron una estrecha relación entre el HGPIN y el adenocarcinoma prostático, usando como determinante el valor de este marcador. Corroborando la hipótesis de que el HGPIN es un intermediario en el proceso de etapas múltiples de la transformación hacia el carcinoma prostático.

Factor de crecimiento transformante (TGF)

Forma parte de los inhibidores de los factores de crecimiento que intervienen en el ciclo celular, de esta forma lo regula y restaura el daño genético.5 Su acción inhibe la función proliferativa de los andrógenos y regula en parte el receptor de glucocorticoides en células no dependientes de andrógenos para su crecimiento. Dicho factor se sintetiza de forma elevada en las neoplasias prostáticas.2,5

Factor de crecimiento transformante (TGF)

Es el ligado natural del receptor del factor de crecimiento epidérmico y se relaciona directamente con el crecimiento de las células del cáncer de próstata.5 Se ha observado incrementos de TGF en las HGPIN, dando evidencias del papel del mismo como precursor del carcinoma prostático.2

Calicreína (HK2)

Pertenece a la familia de las calicreínas tisulares que pueden encontrarse en suero. Son isoenzimas del tipo serino proteasas con actividad tripsinógena en la próstata.5 Son las encargadas de romper los enlaces del gel proveniente de los tubos seminíferos que contiene los espermatozoides y por ende son importantes para la formación del semen.21 Su elevada expresión está asociada al crecimiento tumoral,5 se considera como un marcador complementario al PSA ya que sus niveles pueden incrementarse de la siguiente forma: epitelio normal HGPIN adenocarcinoma.34 Su expresión está regulada por los andrógenos.26

Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

La elevada expresión de éste sugiere que en las células basales su crecimiento está regulado por factores autocrinos y paracrinos. Las células tumorigénicas dependientes de hormonas para su crecimiento, presentan una elevada expresión del receptor conjuntamente con la elevada expresión del TGF. Este tipo de marcador se encuentra elevado en las PIN.2

Proteína P53

Es una fosfoproteína que detiene a las células en la fase G1 del ciclo celular, ante una mutación del ácido dexosirribonucléico (DNA). Actúa como regulador negativo del ciclo en células normales y promueven la apoptosis.35 Se han encontrado alteraciones en el locus 17p que codifica para esta proteína, se desconocen todos los eventos que suceden en las células con la pérdida del mismo.5 En estudios inmunohistológicos,36 que miden la concentración de esta proteína en muestras de pacientes con PIN y adenocarcinoma prostático, se ha encontrado una elevación en los valores de esta proteína en individuos con adenocarcinomas con poder metastizante. Sin embargo, también se ha observado este comportamiento en estados avanzados del HGPIN. Por esta razón, se propone a esta proteína como un posible marcador biopotencial.36

Marcadores genéticos

Las PIN contienen un gran número de cambios en loci específicos así como alteraciones en regiones reguladoras (promotores) de genes específicos.

Pérdida cromosómica 8P.

Es el defecto más común de las HGPIN, reportado en diferentes trabajos,6,15,16,37 aunque puedan estar involucrados otros cromosomas. Se han encontrado variaciones en 8 p11 12, en 8 p21 y 8 p22, todos ellos relacionados con el adenocarcinoma prostático.16,37

Sobreexpresión en locus 8Q21 (BC12)

En los carcinomas establecidos es muy común la elevada expresión de este locus que codifica para una proteína de 26 Kd,5 pero se ha observado que estas características también se manifiestan en el HGPIN. Normalmente es un inhibidor de la apoptosis y un transductor de señales, aunque no provoca proliferación celular y puede ser considerado como un oncogen ya que su sobreexpresión posibilita el paso hacia la malignización.5,38 En PIN su sobreexpresión se manifiesta con el aumento de la apoptosis, por esta razón se supone que los cambios son producidos por una forma mutada de este gen.5

Las PIN son lesiones premalignas relacionadas con el surgimiento y desarrollo de lesiones malignas en la próstata humana. Desafortunadamente no se conoce todo su potencial proliferativo, tratándose en la literatura el rol específico de todos los marcadores biológicos antes expuestos en estas lesiones, de forma aislada. En la actualidad se hace necesaria la realización de nuevos estudios, que correlacionen todos los marcadores bioquímicos y genéticos entre sí y se estudie el papel que puedan jugar en el proceso carcinogénico en la próstata humana. Otra vertiente de investigación interesante a desarrollar, serían estudios epidemiológicos que valoren la influencia de los diferentes factores de riesgo y exposición de estas lesiones, conjuntamente con los marcadores tumorales; lo que contribuirá a la aplicación de tratamientos clínicos más específicos así como un mejor seguimiento de los pacientes con alteraciones prostáticas.

SUMMARY

The present paper analyzes some of the most important aspects of prostatic intraepithelial neoplasias originated in the prostatic glands in the secretory tissue. They may be classified into low grade neoplasia and high grade neoplasia, being the latter the precursor of prostatic adenocarcinoma since they can give rise to a number of genetic, biochemical and morphological changes that bring about the inevitable transformation into a malignant phenotype. The high grade prostatic intraepithelial neoplasias present a series of histological changes, loss or expression of stromatic markers, tumor suppressor genes, growth factors and their receptors, oncogenes expression and chromosomal losses, which leads to a rupture of basal membranes and the formation of adenocarcinomas.

Subject headings: PROSTATIC INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA, PROSTATIC NEOPLASMS; TUMOR MARKERS, BIOLOGICAL; ADENOCARCINOMA.

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Recibido: 10 de abril de 1999. Aprobado: 16 de abril de 1999.
Lic. Celia María Pereda Meira. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
 
 

1 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.
2 Licenciada en Bioquímica. Aspirante a Investigadora.
 
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