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Rev Cubana Oncol 2000;16(1):13-21
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Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Nuevos aspectos en el diagnóstico y tratamiento del cáncer del pulmón tipo células no pequeñas

María del C. Barroso Álvarez,1 Arturo Pérez Corrales2 

Resumen

Los CPCNP son los tumores malignos más frecuentes del pulmón, en la mayoría de los casos se presentan en estadios avanzados de la enfermedad, donde sólo es posible tratamiento con intención paliativa. La cirugía es el único proceder curativo en esta localización. Para definir la conducta es preciso determinar con exactitud el estadio de la enfermedad, sobre todo el estadio III, donde es necesario el empleo de medios diagnósticos que precisen la extensión de la enfermedad. El tratamiento de elección del estadio III es la combinación de radiaciones ionizantes sobre el tumor primario y los linfáticos regionales (SVM de 9 a 11 meses y 5 a 10 % a 5 años). Cuando se combina con quimioterapia las SVM se elevan (13 a 14 meses y con 17 % a 5 años). La selección del tratamiento debe realizarse en un colectivo multidisciplinario. Las investigaciones deben incluir TAC, biopsia transbronquial, mediatinoscopia para definir el estatus de ganglios de menos de 1 cm. Si no se identifican ganglios mayores de 1 cm la posibilidad de ganglios considerados N2 es mínima. La quimioterapia adyuvante a la cirugía es controversial. Sin dudas hay un alto por ciento de pacientes que sólo son susceptibles de quimioterapia, pero con bajos por cientos de respuestas objetivas y poca modificación de la SV. Esto se ha modificado en los últimos años con el empleo de nuevas sustancias citotóxicas como son la vinoreelbina, el paclitaxiel, el docetaxel, la gemcitarabina, el topotecan y el oxaliplatino, ya sean añadidos a combinaciones ya conocidas o combinaciones entre ellos. Los resultados de ensayos clínicos en curso darán la última palabra sobre cual y sus combinaciones. Lo cierto es que es posible modificar el pronóstico tan sombrío de estos pacientes que hace años sólo vivían pocos meses después del diagnóstico de un cáncer del pulmón.

Descriptores DeCS: NEOPLASMAS PULMONARES/terapia; NEOPLASMAS PULNONARES/diagnóstico; TERAPIA COMBINADA; ATENCION PALIATIVA.

El cáncer del pulmón (CP) continúa siendo una de las primeras causas de muerte por cáncer en el mundo desarrollado. En general se plantea que 85 % de los CP son del tipo células no pequeñas (CPCNP). Al momento del diagnóstico más de la mitad (entre 50 y el 85 %) de los pacientes portadores de un CPCNP no son tributarios de tratamiento quirúrgico con la intención curativa, ya sea por lo avanzado de la enfermedad o por condiciones médicas coexistentes que impiden la cirugía, incluyendo entre ellas las enfermedades respiratorias crónicas y las cardiovasculares, y para muchos poco puede hacerse cuando no es factible la cirugía.1 Por estas causas las medidas terapéuticas paliativas son importantes en estos pacientes ya que contribuyen a prolongar la vida, paliar los síntomas y mejorar las condiciones generales y la calidad de vida. Durante muchos años se ha discutido si es mejor realizar tratamiento quimioterápico (QTP) o sólo indicar medidas de sostén en los pacientes con CP avanzado, pues en pocos casos se lograba prolongar la vida de los pacientes tratados. En un reciente meta-análisis realizado se encontró que cuando se emplean esquemas que incluyen platino la sobrevida (SV) es superior a las medidas paliativas generales,2 sobre todo cuando los pacientes que reciben QTP tienen condiciones clínicas favorables.3

Aunque históricamente se ha planteado que el CP tipo células pequeñas (CPCP) es más sensible a la QTP, en investigaciones recientes se ha demostrado que nuevas combinaciones de medicamentos citotóxicos, como taxanes y carboplatino, tienen altos porcentajes de respuesta y sobrevida.4 En los estadios III el tratamiento de elección son las radiaciones ionizantes (RTP), sobre el tumor primario y los linfáticos regionales, pero con este esquema de tratamiento sólo se obtienen SV medias de 9 a 11 meses, con 5 al 10 % de SV a 5 años.5-7 Es por este hecho que se ha sumado la QTP a este régimen de tratamiento. En los meta-análisis realizados se ha comprobado que las modalidades combinadas de QTP y RTP pueden mejorar la evolución de los pacientes,2,4,8-11 con SV medias de 13 a 14 meses y 17 % de SV a 5 años.5,6,11,12

En condiciones óptimas, el tratamiento de un paciente con un CPNCP debe ser discutido en un colectivo multidisciplinario, donde debe estar presente, al menos, un oncólogo clínico, un radioterapeuta y un cirujano de tórax. Este enfoque multidisciplinario es especialmente ventajoso cuando el tratamiento óptimo es controversial.13

Cuando el CP es diagnosticado incidentalmente en un paciente asin-tomático, la SV es superior que cuando el diagnóstico se realiza debido a la presencia de síntomas, aunque los programas de pesquisa no han demostrado aumento de la sobrevida en esta localización tumoral.13,14

La mayoría de los CP se diagnostican por un RX simple de tórax, donde se detecta la masa tumoral, la enfermedad regional linfática y la toma de la pleura o la pared torácica. La confirmación de la enfermedad se realiza por biopsia por aguja fina o examen broncoscópico, en la mayoría de las ocasiones. Una vez confirmada la enfermedad el paciente debe ser sometido a un estadío formal de la enfermedad; este proceso de estadío es crítico para un óptimo tratamiento.15,16 Entre las investigaciones que se deben realizar se encuentra la tomografía axial computarizada del tórax (TCT), con la cual se precisa el tamaño del tumor, pero que no define bien la infiltración de estructuras vitales. Esta TCT sirve como guía para seleccionar los ganglios linfáticos que deben estudiarse por biopsia transbronquial y mediastinoscopia, y pueden ser útiles en la identificación de ganglios que no están al alcance de estas instrumentaciones.

Si la TCT identifica ganglios de < 1 cm de diámetro y éstos son accesibles, y los pacientes son candidatos a la cirugía, estos ganglios deben ser estudiados antes de la toracotomía por una medias-tinoscopia.14,15 La enfermedad multinodal usualmente se considera inoperable por ser un III B (2). Si no se identifican nódulos de >1 cm la posibilidad de N2 es mínima y no es necesario realizar mediastinoscopia o mediastinostomía previo a la cirugía.14 En caso de sospecha de N3 (ganglio contralateral) es obligatorio buscar el ganglio y confirmar la enfermedad metastásica.14-16

Las lesiones metastásicas extra-torácicas se ven sobre todo en pacientes con síntomas generales y deben identificarse los órganos más frecuentemente tomados. Las vistas del TCT deben incluir el estudio de las glándulas suprarrenales para descartar las metástasis a este nivel. El papel del TCT para descartar las lesiones metastásicas en el hígado están en discusión y se prefiere el ultrasonido y las pruebas de BAAF en presencia de enzimas patológicas o sospecha de enfermedad. Para descartar las metástasis óseas se pueden realizar estudios radiológicos de la zona sospechosa o un examen gammagráfico. Aunque las metástasis cerebrales no son con frecuencia el síntoma de inicio, sí pueden aparecer en el curso evolutivo de la enfermedad. Sólo se recomienda TCT en presencia de síntomas y signos, y tampoco se recomienda la resonancia magnética nuclear como un examen de rutina.14-17

Hasta el momento la cirugía es el tratamiento de elección, siempre y cuando no existan contraindicaciones clínicas, para los CPCNP en estadios I y II, pero sólo el 75 % de los pacientes son candidatos a este proceder. Además, en las grandes series de pacientes, el número de enfermos incluidos en el estadio III A es igual a la suma algebraica de los pacientes encontrados en los estadios I, II y III A subclínicos.18 Pero, a pesar de esto, permanece controversial el mejor enfoque terapéutico del estadio III y IV. Hay pocos ensayos clínicos que evalúan la quimioterapia adyuvante en los estadios I y II, y los que se han realizado, incluyen un número muy bajo de pacientes lo que no permite llegar a conclusiones válidas.2,4,6,8,18 Los grupos de pacientes que han sido operados son heterogéneos, y es necesario un número importante de pacientes para que los resultados alcancen niveles de significación. La incompleta disección ganglionar del mediastino, que interfiere con el óptimo y verdadero estadío del paciente, es responsabilidad del cirujano que no hace lo correcto durante el acto operatorio. Lo importante es reconocer que hay subgrupos de pacientes en cada uno de estos estadios, que necesitan el enfoque racional de subgrupos específicos. Para agrupar a estos pacientes se ha sugerido un sistema de estadío modificado con propósitos pronósticos y terapéuticos.1,16,17 El primer subgrupo, el estadio III 1 incluye los pacientes con T3 N0-1; en este subgrupo se incluyen los pacientes con toma de la pared, que se benefician con la resección de esta zona tumoral por contigüidad seguida de tratamiento con radiaciones ionizantes. También están incluidos en este subgrupo los pacientes con tumor de Pancoast, en los que la radioterapia preoperatoria (y quizás la quimioterapia) es beneficiosa. El segundo subgrupo importante de pacientes, el III 2, son aquéllos con un tumor clasificado como T1 T2 con N2 microscópico; éstos se pueden beneficiar con quimioterapia neoadyuvante. Los que presentan múltiples ganglios N2, se han identificado con aquellos en estadio III 3, y el valor de la quimioterapia adyuvante es más incierto en este grupo y en la actualidad es un campo de investigaciones. Los pacientes con N2 voluminoso son estadios III 4 o N3 y se ha propuesto quimioterapia neoadyuvante seguida de radioterapia a dosis radical.2,10,11,15

Teniendo en cuenta que la casi totalidad de los CP no son tributarios de cirugía y/o radiaciones ionizantes por lo avanzado de las lesiones, teóricamente, la mayoría de los pacientes deben recibir qumioterapia. Desde los inicios de esta modalidad terapéutica entre los años 1950 a 1960, el CP ha sido objeto de estudio en ensayos fase II (incluido incluso entre los llamados tumores señales de esta fase) y III, pero pocos de estos ensayos han sido considerados adecuados, desde el punto de vista metodológico, ni con resultados extrapolables a la práctica clínica.18,19 Los pacientes con CP han recibido quimioterapia con todos los citostáticos que se han ido incorporando al arsenal oncológico, en monoquimioterapia primero y poliquimioterapia después, pero los porcentajes de remisiones objetivas (RO) no van más allá del 20 al 25 %, con menos de 5 % de remisiones completas (RC), y con una duración media de la respuesta (DMR) de menos de 12 meses. Las combinaciones de estos medicamentos no han demostrado mejores resultados.2 Y, aunque la quimioterapia ofrece la posibilidad de mejorar, temporalmente, la calidad de vida y prolongar ligeramente el tiempo de SV, muchos clínicos, oncólogos o médicos en general, que tratan pacientes con CP, tienen el concepto de que con estos beneficios tan limitados, la toxicidad del tratamiento y el costo, no se justifica el empleo de la quimioterapia en éstos. La mayoría de los esquemas que se emplean en la actualidad combinan el platino con alcaloides de la vinca o el etopóxido. Sin embargo los nuevos productos, que se encuentran en evaluación, han demostrado ser superiores en términos de RO y DMR. Las toxicidades (tabla) son específicas en cada uno de ellos, y aunque limitantes en algunos de los casos, la mayoría de las veces son reversibles19-24
 

Tabla. Estadío del cáncer del pulmón
Etapa
TNM
 
0 Tis NO MO
   
Etapa IA
T1 No Mo
 
Etapa IB
T2 No Mo
 
Etapa IIA
T1 N1 MO
 
Etapa IIB
T2 N1 MO
T3 NO MO
Etapa IIIA
T1 N2 MO
T2 N2 MO
 
T3 N1 MO
T3 N2 MO
Etapa IIIB
Cualquier T, N3 MO
 
 
T4 cualquier N MO
 
Etapa IV
Cualquier T
Cualquier N M1
 

 Más que analizar los resultados de los ya conocidos, nos interesa comentar los de los nuevos productos y sus combinaciones, y el estado actual de los resultados con los productos que se consideran más importantes, por los resultados alcanzados. Entre ello, la vinorelbina,20 el paclitaxel,21 el docetaxel,22 la gemcitarabina23 y el topotecan.24 Estos medicamentos, como monoquimioterapia, o en combinaciones entre ellos, o con productos ya conocidos, parecen ofrecer ventajas cuando son empleados en el tratamiento de los pacientes con CP.

Vinorelbina

Es un alcaloide de la vinca semisintético, que tiene menor neurotoxicidad que el resto de estos alcaloides, pero con mayor actividad terapéutica. Con su empleo se han obtenido buenos resultados en ensayos fase II, con RO del 25 % en pacientes sin tratamiento previo a dosis de 25 a 30 mg/m2. Cuando se asocia al platino y al 5 FU también se observan RO y SV más prolongadas.20 La asociación del platino con este producto es bien tolerada, sobre todo porque la alopecia es infrecuente y la SV es superior cuando se compara contra el platino sólo, platino + vindesina o sólo vinorelbina.19,20

Paclitaxel

Es uno de los taxanes que muestra actividad citotóxica por vía de la polimerización y estabilización de los microtúbulis, que se consideran importantes en numerosas actividades celulares, entre ellas la mitosis, la motilidad celular, las señales de transducción y el transporte intracelular. Por su acción, las células se detienen en G2/M, y es por esta razón que se le considera un excelente radio-sensibilizador. Su mayor toxicidad es la mielosupresión, la neuropatía periférica, la alopecia y las mialgias. Causa neutropenias importantes que son dosis/esquema dependientes (altas dosis/infusiones prolongadas), razón por la cual se ha empleado asociado a factores estimulantes de colonias (FEC), y esta asociación permite el uso de dosis mayores (250 mg/m2), mientras que sin FEC se debe emplear a dosis entre 175 y 200 mg/m. Las reacciones alérgicas debidas a su diluente, el aceite de castor, pueden prevenirse empleando corticoides y antagonistas de la histamina. En pacientes con CPCNP se han obtenido RO de 20-30 %, con SV del doble de tiempo que las que se obtienen con otros productos (40 % a 12 meses), y en la actualidad se estudia en fase III su asociación con otros productos.19,21

Docetaxel

Es un análogo del paclitaxol, y es un promotor activo de la polimerización de los túbulis, con el doble de potencia que el paclitaxol. La neutropenia es dosis dependiente, pero no esquema dependiente. El resto de las toxicidades, habituales para el resto de los citostáticos, no son frecuentes, aunque debe añadirse el síndrome de ruptura capilar, que también puede prevenirse con el empleo de corticoides. Se recomiendan dosis de 100 mg/m2 en infusión de una hora cada 21 días, pero se pueden emplear dosis menores y en diferentes tiempos de infusión. Se publican RO del 25 %. Se emplea en combinación con platino pero en la actualidad hay ensayos fase III en curso, que estudian su combinación con otras sustancias como la vinorelbina. También se recomienda como tratamiento de segunda línea en CP recidivante, en pacientes resistentes al platino.19,22

Gemcitarabina

Es un análogo de la citocina arabinósido, un antimetabolito de las pirimidinas. Su toxicidad ocurre a través de la incorporación competitiva de la gemcitarabina fosforilada al DNA. Tiene una citotoxicidad dependiente de esquema, y su dosis máxima tolerada es 790 mg/m2 La toxicidad limitante es la mielodepresión y pueden aparecer síntomas alérgicos durante su administración (hipotensión, fiebre, rash cutáneo, enrojecimiento facial, etcétera). Las RO se plantean entre el 20 y el 25 %. Se ha encontrado sinergia con el platino (del 30 al 50 % de RO) y el Vp16. En la actualidad hay ensayos en curso que combinan esta sustancia con el cisplatino y comparan su efecto contra el platino + paclitaxol.19,23

Los alcaloides de la camptotesinas se conocen desde los años 60, pero la mielosupresión y la cistitis que provocan son severas e impredecibles. En la actualidad se utilizan 2 sustancias que son hidrosolubles: el irinotecan y el topotecan, y se consideran potentes inhibidores de la topoisomerasa I. En los primeros ensayos clínicos con estas sustancias, no se observaron respuestas objetivas, pero si mayor SV de los tratados conun 30 % de pacientes vivos al año. El irinotecan ha mostrado resultados alentadores en los ensayos fase II, tanto cuando se administra sólo (33 % de RO) o en combinación con otras sustancias, sobre todo el platino. La toxicidad limitante son las diarreas severas. Las respuestas del topotecan son menos precisas.

Sin embargo, todos estos resultados deben ser observados con precaución, ya que hay poca correlación entre RO y SV, especialmente cuando se generalizan a un número mayor de pacientes, con factores pronósticos menos favorables que los incluidos en un ensayo clínico fase II, y aún es causa de debate si hacer quimioterapia o sólo tratamiento de sostén en un paciente con un cáncer avanzado. El cáncer del pulmón es considerado un grave problema de salud, y cada año es la causa de muerte de miles de hombres y mujeres en todo el mundo. Con los tratamientos disponibles sólo es posible curar el 50 % de los pacientes que llegan en estadios iniciales, donde es posible la cirugía con intención curativa. Aún no se ha logrado diagnosticar la enfermedad en estadios asintomáticos mediante campañas de detección masivas. Hasta ahora la mejor medida es la prevención mediante la educación y las campañas contra el tabaco. No obstante los científicos de todo el mundo continúan investigando, tratando de curar y/o prolongar la vida de los pacientes con cáncer del pulmón. Es necesario desarrollar colaboraciones nacionales e internacionales para lograr verdaderos saltos cualitativos en el tratamiento de esta temida localización tumoral, que en nuestro país es la primera causa de muerte por cáncer en el hombre y casi también la primera entre las mujeres (anexo).

A las investigaciones de nuevos medicamentos se añaden las estrategias biológicas como la terapia génica, que intenta insertar un antioncogén en las células tumorales para suprimir un oncogén activo, o insertar un gen tipo-salvaje en el lugar donde los genes supresores del tumor han sido inactivados. Los oligonucleótidos y RNA anti sentido han demostrado que inhiben el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro, en modelos animales. Desafortunadamente son difíciles el uso y la administración de estos productos. Los métodos de administración incluyen los vectores virales, los liposomas y las inyecciones directas en el tumor, pero in vivo el catabolismo es muy rápido. Las metaloproteinasas de la matriz son enzimas que segregan las células tumorales para digerir el tejido conectivo, y las células que metastizan necesitan estas enzimas para su implantación. Se han desarrollado varias de estas sustancias para inhibir estas enzimas y limitar la implantación de las células. También se estudian agentes que facilitan la diferenciación celular, sustancias antioxidantes y antiangiogénicas, pero lo cierto que todas estas nuevas estrategias están en sus primeras fases de investigación, aún muy lejos de resultados extrapolables a la clínica.25,26

Summary

Non small cell lung cancer is the commonest malignant lung tumor. In most of the cases it appears in advanced stages of the disease when only palliative treatment is possible. Surgery is the only curative procedure in this localization. To define the conduct it is necessary to determine the stage of the disease exactly,. mainly stage III, where diagnostic tools are required to know the advance of the disease. The elective treatment of stage III is a combination of ionizing radiations on the primary tumor and the regional lymphatic tumors (mean survival from 9 to 11 months and from 5 to 10 % after 5 years). When it is combined with chemotherapy mean survival increases (from l3 to l4 months and with l7 % after 5 years). The treatment should be selected by a multidisciplianry team. The investigations should include CAT, transbronchial biopsy and mediastinoscopy to define the status of the ganglia under 1 cm. If ganglia over 1 cm are not found, there is a slight possibility for ganglia to be considered as N2. Chemotherapy adjuvant to surgery is controversial. Undoubtedly, there is a high percent of patients that are only sensitive to chemotherapy, but with low percents of objective responses and little modification of the mean survival. It has changed during the last years with the use of new cytotoxic substances, such as: vinorelbine, paclitaxiel, docetaxel, gemcitarabine, topotecan and oxaliplatine. They may be added to already known combinations or they may combine among themselves. The results of the on going clinical assays and their combinations will be conclusive. Now it is possible to modify the gloomy prognosis of these patients, who some years ago lived just a few months after lung cancer was diagnosed.

Subjct headings: LUNG NEOPLASM/therapy; LUNG NEOPLASMS/diagnosis; COMBINED MODALITY THERAPY; PALLIATIVE CARE. 

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Recibido: 22 de julio de 1999. Aprobado: 28 de octubre de 1999.
María del C. Barroso Álvarez. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. 

1 Especialista de II Grado en Oncología. Investigadora titular.
2 Especialista en MGI. Residente de 3er año en Oncología.
 

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