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Rev Cubana Oncol 2000;16(1):54-63
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TEMA de revisión

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Utilidad de los tiocarbamatos (Morfolinditiocarbamato). Vías de accción.

Rosa A. González Marquetti 1  

Resumen

Los tiocarbamatos, de manera general, se han utilizado en farmacología médica como sedantes, hipnóticos, relajantes musculares ligeros y en el tratamiento del alcoholismo crónico. Recientemente se ha evidenciado su actividad antineoplásica en algunos modelos experimentales y se ha profundizado en el estudio del Dietilditiocarbamato (Imunthiol) como un nuevo tipo de inmunomodulador. Posteriormente se han informado resultados satisfactorio con el uso del Dietilditiocarbamato en la enfermedad de inmunodeficiencia inducida por retrovirus en modelos animales y en ensayos clínicos en pacientes con SIDA. En esta revisión bibliográfica sobre los efectos tóxico-farmacológicos de los tiocarbamatos se han resumido las utilidades y/o adversidades que éstos nos brindan, así como sus posibles mecanismos de acción; haciendo un estudio comparativo con el comportamiento del tiocarbamato morfolinditiocarbamato que se halla en fase de estudios clínicos en el Instituto de Oncología y Radiobiología.

Descriptores DeCS: TIOCARBAMATOS/farmacología.

Los tiocarbamatos han sido y son objeto de numerosas investigaciones como fungicidas, bactericidas e insecticidas. Sus complejos metálicos son usados como pesticidas y pueden ser utilizados además en los tratamientos del alcoholismo crónico, envenenamiento con níquel y la acumulación de cobre. Unido a esto, han encontrado aplicación en la industria de la goma como aceleradores de la vulcanización y como aditivos para aceites y grasas por su propiedad antioxidante.1,2

En general se han utilizado en farmacología médica como sedantes, hipnóticos y relajantes musculares ligeros. Recientemente se ha evidenciado su actividad antineoplásica en algunos modelos experimentales (Nicolau D. Estudio comparativo de la actividad biológica de dos inmunomoduladores de orígenes diferentes. Trabajo de Diploma UH-INOR 1984) y se ha profundizado en el estudio del ditiocarbamato imuthiol (DTC) como un nuevo inmunomodulador 3,4 así como realizado numerosas investigaciones por su capacidad de prevenir el desarrollo de enfermedades de inmunodeficiencias inducidas por retrovirus5,6 y su actividad frente a las infecciones oportunistas que ocurren en el SIDA.

De una extensa revisión bibliográfica sobre los efectos fármacotoxicológicos de los tiocarbamatos hemos resumido las siguientes utilidades y adversidades que éstos nos brindan así como sus posibles mecanismos o vías de acción haciendo a la vez un análisis comparativo con el comportamiento del derivado tiocarbamal morfolinditiocarbamato (M-DTC), que se halla en fase de estudios clínicos en nuestra institución por su actividad antineoplásica y acción inmunoestimulante esperada.7

Agente anticolinesterásico

La acetilcolinesterasa o colinesterasa verdadera se encuentra en eritrocitos y terminaciones de nervios colinérgicos y juega un papel importante en la regulación de la transmisión del impulso nervioso a través del mediador químico acetilcolina. Una segunda forma de colinesterasa, la butirilcolinesterasa o pseudocolinesterasa, que se encuentra en plasma, músculo liso, hígado y adipocitos; se caracteriza por hidrolizar butirilcolina e inclusive acetilcolina. Ésta es de estimable valor práctico en la determinación de la intoxicación por compuestos organofosforados y gases nerviosos, así como un índice de la función hepática (Núñez L. Acción anticolinesterásica de extractos obtenidos de dos especies de celenterados. Trabajo de Diploma UH-UNIFUNCE, 1985).

Los efectos colinérgicos de los carbamatos se deben a la inhibición de la colinesterasa en el sitio de la sinapsis colinérgica, reaccionando covalentemente con la enzima, estabilizándose así la acetilcolina, que refuerza y prolonga su acción.8-9

El M-DTC tiene bajo poder anticolinesterásico comparado con el anticolinesterásico clásico neostignina, inhibiendo más la colinesterasa eritrocitaria tanto en ratones como en perros.10

Los efectos de la intoxicación aguda con agentes anticolinesterásicos se manifiestan por medio de signos y sintomás muscarínicos y nicotínicos.11

La utilidad terapéutica de los activantes y antagonistas de los receptores muscarínicos ha sido reconocida desde hace tiempo, pero el uso clínico de estos es limitado por efectos colaterales centrales y periféricos, ejemplo, somnolencia, amnesia, confusión, midriasis, sequedad bucal y cicloplegia. Se plantea que estos efectos usualmente emanan de una carencia de discriminación por subtipo por lo que en la actualidad se hacen esfuerzos por identificar agonistas y antagonistas de receptores de acetilcolina muscarínicos selectivos, o sea, agonistas de los receptores selectivos M1, para el tratamiento de desórdenes cognoscitivos y antagonistas para receptores selectivos M2 y M3 para el tratamiento del funcionamiento del músculo liso.12

Los proyectos más prominentes (CNS Drugs of Tomorrow: a Survey of Current R&D Proyects) incluyen drogas anticolinesterásicas y agonistas antimuscarínicos. Otros estudios se realizan sobre inhibidores de la colinesterasa de acción sobre los receptores nicotínicos del cerebro.13

Acción protectora contra el envenenamiento por compuestos organofosforados

Los efectos farmacológicos de los compuestos organofosforados anticolines-terásicos son también debido a la prevención de hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa en el sitio de la sinapsis colinérgica.

La inhibición causada por los carbamatos a la acetilcolinesterasa es reversible mientras que los organofosforados son inhibidores irreversibles ya que la hidrólisis de la enzima fosforada es muy lenta.11,14

Según análisis cinético teórico la acción protectora que ejercen los carbamatos anticolinesterásicos contra los efectos letales de los organofosforados está en dependencia de la provisión por carbamilación de una acumulación de colinesterasa resistente al organofosforado, pero que suministra (por decarbamilación) suficiente enzima activa a la sinapsis colinérgica esencial para asegurar la supervivencia hasta que todo el organofosforado sea liberado de los tejidos.

Los 2 factores principales que gobiernan la acción protectora son el mínimo de actividad colinesterásica compatible con la sobrevivencia y el índice de conservación de la enzima.15

Neurotoxicidad

Los compuestos anticolinesterásicos de muy baja liposolubilidad en la intoxicación aguda, entre sus efectos presentan signos imputables al sistema nervioso central (SNC). El amplio espectro de efectos sobre el SNC incluye confusión, ataxia, pérdida de reflejos, convulsiones generalizadas, coma, y parálisis respiratoria central.

Los hallazgos de desmielinización de tractos del SNC y periférico, hialinización y calcificación de áreas musculares son compatibles con la neurotoxicidad retardada por compuestos organofosforados y carbamatos; la cual no es reacción neurotóxica a efectos colinérgicos agudos.11

Se acepta la hipótesis de que algunos pesticidas actúan como estímulo antigénico y producen reacción hiperérgica especialmente en la sustancia blanca del SNC y/o periférico con subsecuente atrofia muscular de tipo neurogénico.16

En la intoxicación aguda y terapia crónica a alcohólicos con DTC y disulfiran, éstos fueron asociados con complicaciones neurológicas severas demostrándose que afectan el almacenamiento y liberación de la dopamina estriada, lo que se asocia con los síntomas extrapiramidales y neurotóxicos centrales por sobredosis del DTC.17-19

Investigaciones más recientes evidencian que en la intoxicación con disulfiran y DTC indujeron en ratas incrementos en la liberación del glutamato estriado. Esto no fue lo suficientemente dramático para representar la causa del daño neuronal; pero sí contribuye a la neurotoxicidad de estas drogas además de sugerir que el DTC actúa por la vía de síntesis del óxido nítrico.20

Al ser el M-DTC de muy baja liposolubilidad, y presentar bajas dosis letales en modelos de ratones desmielinización y degeneración axónica, correspondiéndose ésto con los niveles de dosis en que se manifiestan las reacciones neurotóxicas, se hace necesario una vigilancia sobre esta toxicidad.21

Antifertilidad

Algunos pesticidas usados actualmente pueden influir en las concentraciones de hormonas metabólicas y reproductivas, particularmente la tirosina, el principal producto secretado por la tiroides y regulador principal del metabolismo, lo cual explica el potencial que tienen para afectar las funciones endocrinas o reproductivas.22

En estudios con disulfiran y DTC se afectó el almacenamiento y liberación de la dopamina estriada por la incidencia de estos sobre los reservorios vesicular (sensible a reserpina) y el citoplasmático (sensible a µ - metil p - tirosina).17 El DTC actuó pobremente en la membrana vesicular y el efecto de la liberación in vivo de dopamina fue sólo parcialmente previsto por la inhibición de los receptores 5-HT3, lo que el papel de un mecanismo adicional en su caso.

Debido a que los ditiocarbamatos son inhibidores de la dopamina b - hidroxilasa, probablemente por quelación del cobre, se hace tentativo especular que de este efecto dopaminérgico, se reduzca la estimulación adrenérgica necesaria para la liberación de gonadotropinas.23 En un estudio comparativo de los efectos de antifertilidad de los ditiocarbamatos estrechamente relacionados thiram, ziram, ferbán, zineb, maneb, y antabuse demostró que los 2 primeros son anovulatorios al igual que, en menor extensión, ferbán y antabuse. En contraste los tratamientos a niveles comparables con maneb y zineb no tuvieron efecto sobre la reproducción. Estos 2 compuestos con pérdida de la actividad antigonadal tienen en común sustituyentes etilénicos entre las 2 funciones tiocarbámicas, esta observación y el hecho de que antabuse, el N-tetraetil análogo del thiran, tiene mucha menos actividad antifértil que éste, indica que los sustituyentes sobre los átomos de nitrógeno de los ditiocarbamatos son críticos para la antifertilidad. O sea, que a medida que son menores estos sustituyentes (grupos metilo) aumenta este tipo de actividad (fig.)

Se debe esperar que el M-DTC, potente quelante del cobre, presente el efecto dopaminérgico que se reporta para los ditiocarbamatos; pero los sustituyentes etilénicos del átomo de nitrógeno se encuentran formando parte de un heteroanillo de 6 unidades, lo cual confiere alta estabilidad a su estructura. Al no encontrarse libres los grupos etilénicos, se hace presumible que se comporte de forma semejante al maneb y zineb (fig.)

Fungitoxicidad

La fungitoxicidad de los ditiocarbamatos está asociada a la habilidad del anión de acoplar el cobre, presente en trazas en todas las aguas naturales. La moderada solubilidad de los carbamatos en contraste con la alta solubilidad de los acetatos y la insolubilidad de los sulfatos facilita su transporte al sitio susceptible de cobre (fungicida activo) y también retarda su detoxificación por los metabolitos acídicos del hongo.

Concentraciones mínimas de los ditiocarbamatos ferban y ziram causaron completa inhibición del desarrollo de Curvularia, Alternaria solani, Fusarium y Aspergillus niger.24

Los ditiocarbamatos sustituidos fueron caracterizados por una marcada actividad in vitro e in vivo contra Trichomoniasis vaginalis y Trichomoniasis foetus. La morfolina, la pirrolidina y los derivados de la piperidina del ácido ditiocarbámico, así como sus correspondientes compuestos dimetil y dietil, fueron comparados con los disulfuros y mostraron inhibición del desarrollo en los rangos de concentración 0,064 0,64 mg/mL y 0,26-0,72 mg/mL respectivamente.

Los derivados morfolínicos de ambas series de compuestos fueron efectivos contra la infección de los ratones con ambas especies de Trichomonas.25

El DTC demostró ser no tóxico y efectivo frente a las infecciones oportunistas que aparecen en el SIDA.5

Acción protectora contra hepatotoxinas y nefrotoxinas

Masuda y Nakayama informan sobre la acción protectora del DTC contra los perjuicios hepáticos y renales inducidos en ratones por varias hepatonefrotoxinas lates como el tetracloruro de carbono, cloroformo, furosemida, acetaminofén, bromobenceno, etcétera; los que requieren de una activación metabólica por el sistema de la monooxigenasa microsomal.26,27

Se sugiere que esta acción del DTC es debida a una bioactivación de estas hepato-nefrotoxinas mediada a través de su metabolito, el disulfuro de carbono, ya que ambos agentes en los estudios con ratones inhibieron in vitro e in vivo la activación enzimática de las drogas metabolizadas por los microsomas del hígado.

También fue planteado por Renoux1 que el DTC protege a los animales contra modificaciones bioquímicas y lesiones del ADN e inhibe la aparición de tumores hepáticos probablemente eliminando los radicales libres e inhibiendo parcialmente las monooxigenasas específicas asociadas a las actividades oxidativas dependientes de los citocromos.

La influencia del DTC sobre las enzimas microsomales ha conducido al uso del producto como detoxificante o para el estudio de los mecanismos de acción de las drogas. Éste actúa in vitro sobre las diferentes monooxigenasas del hígado y del intestino delgado de formas tan diferentes que ha sido propuesto para diferenciar los diversos citocromos P-450.1

Inhibición de la nefrotoxicidad del cisplatino

Se sugiere que el DTC inhibe la nefrotoxicidad del cisplatino en un modelo de ratas28 por la vía de un acomplejamiento competitivo, removiendo el platino coordinado con los enlaces de los grupos sulfidrilos proteínicos de las células tubulares del riñón.

Según la naturaleza química de las interacciones platino-azufre y en dependencia del tiempo de tratamiento con ditiocarbamato, este mecanismo plantea que la nefrotoxicidad es inhibida cuando se administra un potente acomplejante del Pt2+ después que el platino se ha acumulado y enlazado en los túbulos, pero antes de causar perjuicios irreversibles.

Fue demostrado en estudios en ratones que el M-DTC análogo del DTC, posee acción potenciadora de la actividad antitumoral del cisplatino, al elevar la acción de esta 2 ó 3 veces sobre los valores de referencia del citostático empleado en dosis terapéutica.29

Favorecedor de la citotoxicidad del bleomicin

Los efectos del bleomicin sobre la escisión de la cadena del DNA son inhibidos por bajas concentraciones de algunos iones metálicos incluyendo el Cu2+, grandemente favorecida por iones ferrosos, incrementada y probablemente mediada por la producción de radicales superóxido (O2),hidroxilos (OH. ), y peróxido de hidrógeno (H2O2).

La modificación de la citotoxicidad del bleomicin por DTC puede ocurrir a través de 2 mecanismos: incremento de las concentraciones de radicales superóxido, dada la habilidad del DTC para inhibir la superóxido dismutasa encargada de remover los radicales O2 generados por los procesos metabólicos normales, y un segundo mecanismo basado en la disminución de los niveles de Cu2+, Zn2+ y Co2+. En los experimentos de DNA aislado estos metales pueden inhibir los efectos del bleomicin mientras que el Fe2+ mejora el efecto citotóxico. AL ser el DTC un fuerte acomplejante del Cu2+ y Zn2+ pero no del Fe2+ las células tratadas con DT presentarán menores niveles de Cu2 y Zn2+ libres que de Fe2+ libre, lo cual hace más citotóxico al bleomicin que en presencia de los niveles normales de Cu2+ y Zn2+.30,31

Inmunomodulador

En estudios realizados por el grupo de Renoux32,33 sobre el DTC se plantea que éste es un restaurador de la inmunidad abolida por los citostáticos, específicamente activo sobre la línea de los linfocitos t. En estos se determina la influencia del DTC sobre: las respuestas t dependientes, la actividad aumentada de las células NK, restauración de la inmunosupresión por agentes quimioterapéuticos, procesos autoinmunes asociados a un defecto de linfocitos t y sobre los antígenos de superficie. Concluyendo que el DTC posee una influencia única sobre el sistema inmune dada su acción específica sobre el reclutamiento y maduración de los linfocitos t a partir de precursores indiferenciados.

Se plantea que las influencias estimulantes son debidas a la síntesis aumentada (aun en ratones atímicos) de hormonas específicas activas sobre la línea t.

En otras investigaciones de las propiedades inmunológicas del DTC se obtuvieron resultados contradictorios a los planteados por el grupo Renoux.34

En estudios realizados con células de la leucemia promielocítica humana (HL-60), el DTC inhibió la apoptosis inducida por el etopósido en forma dosis-dependiente. Este efecto fue asociado con su actividad inmunomoduladora.35 Otros estudios relacionados con ésta han involucrado el empleo del DTC en el tratamiento de la artritis reumatoidea, en la que se han obtenido resultados alentadores sobre los que puede profundizarse aun más.36,37

El M-DTC por ser químicamente similar al DTC y por su comportamiento tóxico-farmacológico ha motivado interés y es por lo que se encuentra en fase investigativa todo lo relacionado a su posible acción inmunoestimulante.

Tiocarbamatos y SIDA

Existen evidencias de que el DTC puede restaurar la respuesta inmune de ratones inmunosuprimidos en la enfermedad de inmunodeficiencia inducida por retrovirus murino.

En el hombre ha sido usado en una serie de ensayos clínicos controlados prospectivamente, randomizados o no, en pacientes con SIDA obteniéndose reducción significativa de la enfermedad en todos ellos.5,6

Para confirmar esta actividad terapéutica y evaluar el efecto del DTC en estadios tempranos del SIDA se han realizado ensayos controlados con placebo y a doble ciega en pacientes asintomáticos o afectados mínimamente. En estos estudios se determinaron, entre otros parámetros, la variación de la cantidad de células T CD4+ y T CD8+ en sangre por efecto de la administración del DTC. Aunque estos autores no encontraron aumentos en el número de estas células y concluyeron que en este caso el producto carecía de efecto inmunomodulador,38,39 trabajos más recientes refieren que en estas fases de la infección con VIH el conteo de linfocitos en sangre no es representativo de su cantidad en otros tejidos debido a un tráfico alterado de los mismos hacia los órganos linfoides primarios, con lo que se justifica su disminución en sangre.40

Actividad antineoplásica

Aproximadamente 8 000 compuestos carbamales o tiocarbamales fueron ensayados para determinar su actividad antineoplásica. Se clasificaron y evaluaron sus correlaciones actividad-estructura contra las leucemias P-388 y L-1210 in vivo. Los carbamatos y tiocarbamatos aromáticos mostraron buena actividad contra la P- 388 y pobre actividad contra la L-1210. Aquí se demostró que el heteroátomo sustituyente y la posición de unión al carbamato juega un papel fundamental en el modo de acción de la actividad antitumoral de estos compuestos.41

El M-DTC, el cual posee estructura heteroatómica (fig. 1), presentó actividad antineoplásica en modelos experimentales ante los tumores transplantables lecuemia P-388, adenocarcinoma mamario 755, carcinoma pulmonar de Lewis y sarcoma 180. (Nicolau D. Estudio comparativo de la actividad biológica de dos inmunomoduladores de orígenes diferentes. Trabajo de Diploma UH- INOR, 1984).

Fig.  Tiocarbamatos estrechamente relacionados
Fig.  Tiocarbamatos estrechamente relacionados

Las diferentes acciones tóxico-farmacológicas y las vías a través de las cuales se desarrollan, o sea, los mecanismos de acción probables o ya demostrados para la generalidad de los tiocarbamatos, se resumen a continuación y se espera que el análisis desarrollado viabilice algunos aspectos sobre el comportamiento del nuevo agente antineoplásico M-DTC que se encuentra en fase de estudios clínicos y que esto sirva para encausar la determinación de reacciones adversas esperadas o no atribuibles a éste. Todo lo anteriormente relacionado nos indica la posibilidad de una quimioinmunoterapia racional, asociando este ditiocarbamato a los citostáticos compatibles.

Acción tóxico-farmacológica

Mecanismos de acción

 Summary

Thiocarbamates have been generally used in medical pharmacology as sedatives, hypnotics, mild muscle relaxants and in the treatment of chronic alcoholism. Its antineoplastic activity has been proved recently in some experimental models and emphasis has been made on the study of Dietildithiocarbamate (Imunthiol) as a new type of immunomodulator. Satisfactory results have been reported with the use of Dietildithiocarbamate to treat retrovirus-induced immunodeficiency disease in animal models and in clinical trials in AIDS patients. In this bibliographical review on the toxic and pharmacological effects of thiocarbamates, their advantages and disadvantages have been synthesized as well as their possible action mechanisms. A comparative study with the behaviour of morpholindithiocarbamate thiocarbamate, which is being clinically studied at the Institute of Oncology and Radiobiology, is made.

Subject headings: THIOCARBAMATES/pharmacology.

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Rosa A. González Marquetti. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Licenciada en Bioquímica.
 

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