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Rev Cubana Oncol 2(16):79-87
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ARTÍCULOS ORIGINALES

Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Linfomas no Hodgkin de localización orbitaria

Carlos M. Díaz Salas,1 Orlando Rodríguez Brito,2 María del C. Barroso Álvarez,3 Encarnación Vázquez Olazábal4 y Sofía Alsina Sarmiento5

RESUMEN

Se analizaron 29 pacientes con diagnóstico de linfoma ocular tratados en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología entre los años 1978 y 1994. La enfermedad predominó en el sexo masculino (55,17 %), aunque esta diferencia no fue significativa; la edad promedio fue de 58 años. Predominó el patrón difuso (24 %), seguido por el pobremente diferenciado difuso en el 51,7 % de los casos y la variedad más frecuente correspondió al linfoma linfocítico bien diferenciado difuso (17,2 %). El 48,3 % (14 pacientes) se encontraban en el estadio clínico I-E; 17,2 % (5 pacientes) en el II-E; 31 % (9 pacientes) en estadio II-E y el 3,4 % en estadio IV. Ningún paciente refirió síntomas B. La localización más frecuente fue la órbita (62 %), seguido por la conjuntiva (20,7 %) y el párpado (17,2 %). El ojo izquierdo fue el más afectado en 15 pacientes y la lesión bilateral se presentó en 4 pacientes. El exoftalmo es el signo inicial más frecuente. La radioterapia como único tratamiento se empleó en 9 pacientes y combinada con la poliquimioterapia en 19. La dosis promedio empleada fue de 36 gy. Se logró control local de la enfermedad en el 93 %, la recaída local se presentó en 6 pacientes, de los cuales 2 fueron rescatados con radioterapia. La sobrevida global del grupo a 5 años fue de 89 % y el intervalo libre de enfermedad, también a 5 años, del 77 %. En relación con el estadio clínico ésta fue del 100 % para los estadios I y II del 66 % para el III, en estadio IV sólo se encontró 1 paciente que continuaba vivo y sin recaída 8 años después de finalizado el tratamiento. Según el tratamiento empleado la sobrevida a 5 años fue del 100 % para los pacientes que recibieron radioterapia como único proceder terapéutico; que coincidió con los pacientes que tenían enfermedad en estadio I e histopatología de bajo grado, mientras que en aquellos que recibieron la modalidad combinada (poliquimioterapia + radioterapia), ésta fue de 84 %, en los pacientes con enfermedad más avanzada (estadios II-IV) e histopatología agresiva.

Descriptores DeCS: LINFOMA NO HODGKIN; NEOPLASMAS ORBITALES; NEOPLASMAS DEL OJO.

Los linfomas extraganglionares primitivos (LEGP) están caracterizados por manifestaciones clínicas iniciales en un órgano (tracto digestivo, piel, sistema nervioso central, etcétera) y no por una hipertrofia ganglionar. La diseminación ganglionar se asocia con frecuencia, y cuando la enfermedad se presenta diseminada, es muy difícil precisar si esto ocurre a partir de ganglios o por un LEGP. Es por esto que un LEGP esta falsamente asociado a la enfermedad localizada y que por esta razón, tiene mejor pronóstico. Deben ser considerados como un linfoma no hodgkiniano, con la sola particularidad de su punto de partida y su tratamiento, se basa en los mismos principios que los linfomas ganglionares tipo histológico, estadio clínico y factores pronósticos. Constituyen aproximadamente el 40 % de los linfomas no hodgkinianos (LNH) y con excepción de los linfomas de tipo MALT, la mayoría se presenta en estadios avanzados. Los tipos histológicos que predominan son los linfomas de células grandes B (40 %), los linfomas de linfocitos pequeños (14 %), los linfomas foliculares (13 %) y los MALT (9 %). Para su tratamiento, la resección quirúrgica es importante fundamentalmente en los linfocitos del tracto digestivo, la radioterapia generalmente tiene un papel complementario en el tratamiento, el cual emplea las drogas citotóxicas, en la mayoría de los casos en forma de poliquimio-terapia (QTP), como piedra fundamental.

Un alto porcentaje de LNH se localizan en sitios extraganglionares, en ocasiones en lugares que normalmente no están incluidos dentro de los tejidos considerados como linfoides primarios. A estos linfomas se les denomina LNH extraganglionares primarios.1

Los tumores malignos más frecuentes que se localizan en la órbita son los LNH. Según Freeman, los LNH de esta localización, considerando tanto los primarios como los secundarios, representan el 4,5 % de todos los LNH,2 y sólo el 1 % son primarios. El tejido linfoide ocular se encuentra en la órbita, en los párpados, las glándulas lagrimales y en la subconjuntiva ocular, y protege al ojo contra antígenos extraños. Está compuesto por células histiocíticas tipo Langerhans, linfocitos T (numerosos, epiteliales y subepiteliales, y predominantemente T8), linfocitos B (escasos, sólo en el subepitelio y pueden estar agrupados en folículos) y células plasmáticas (tipo IgA, en raras ocasiones y asociadas a las glándulas de Krause). La conjuntiva requiere de una atención particular, ya que constituye el único anejo ocular que posee su propio tejido linfoide, a partir del cual se puede originar un LNH que se incluye entre los llamados linfomas asociados a las mucosas o linfomas tipo MALT (mucosa associated lymphoide tissue), con sus características clínicas particulares, y que constituye el sitio más frecuente de LNH localizados en la órbita. Para referirse a los MALT localizados en la conjuntiva se emplea el término linfomas CALT o linfomas asociados al tejido linfoide de la conjuntiva.3 En algunos estudios que aparecen en la literatura médica no se define el sitio exacto de localización inicial, una razón pudiera ser que algunos de estos tumores pueden ser multifocales, otra puede ser porque estos tumores son poco infrecuentes para ser examinados por separado.4,5

En muchas ocasiones el diagnóstico histopatológico de estos LNH es difícil, sobre todo por que no siempre se puede obtener un fragmento tisular representativo del tumor, que permita un estudio microscópico e inmunohistoquímico completo, para garantizar con precisión el subtipo o variedad. A esto también puede contribuir la falta de la arquitectura que caracteriza el aspecto microscópico de los LNH.5,6 En casos dudosos debe realizarse estudios de reordenamiento genético de IgG, para descartar la presencia de lesiones benignas o pseudotumorales, que son frecuentes en esta localización.7

Desde el punto de vista clínico es frecuente el diagnóstico inicial de un uveitis o una vitritis, a menudo acompañados de infiltrados subretinianos y coroidales, que no responden al tratamiento con esteroides. Al examen se pueden presentar como masas sólidas, múltiples, subretinianas. Se presenta sobre todo en hombres, de 40 o más años de edad. En un alto porcentaje de casos la enfermedad es bilateral y se asocia con frecuencia a la toma del sistema nervioso central (SNC) o tejidos periorbitarios, incluida la piel y la región nasal.5,8,9 En el estadiamiento de estos pacientes, que debe ser el mismo para cualquier paciente con un LNH de cualquier localización, debe añadirse una tomografía axial computarizada (TAC) de la zona orbitaria y craneal, para conocer la extensión real del tumor y realizar examen del líquido cefalorraquídeo, sobre todo en los subtipos histopatológicos agresivos.10

Las lesiones orbitarias pueden permanecer localizadas durante años, sobre todo las clasificadas en estadio I o II, entre el 30 y el 60 % de los pacientes con lesiones poco diferenciadas que pueden hacerse sistémicas en el curso de la enfermedad.11

En 1980 Knowles y Jacobiec,12 propusieron una clasificación para las lesiones linfoides oculares, basados en su morfología y comportamiento clínico. En esta clasificación identificaron 4 grupos como se señala en la tabla 1. En la actualidad, mediante los estudios inmunohistoquímicos es preciso determinar la malignidad o benignidad de la muestra, y se emplea la clasificación de LNH que se acepta o emplea en cada centro, generalmente la Formulación de Trabajo de la Organización Mundial de la Salud (OMS).13 En el caso de los linfomas malignos, el 40 % corresponde a los llamados tipo CALT, y aproximadamente el 20 % a linfomas B difusos de células grandes.11

MÉTODOS

Entre los años 1978 y 1994 se inscribieron en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR) 29 pacientes con diagnóstico de linfoma ocular, los que constituyen este universo de estudio. Se estudian las variables clínicas tales como edad, sexo, patrón y variedad histológica estadio clínico, localización y tratamiento recibido. Para la clasificación histológica se utilizó la clasificación de Rappaport de 1976 y la New Working Formulation de 1982. Para el estadiamiento clínico se empleó la clasificación de Ann Arbor. Para el análisis de la sobrevida (SV), e intervalo libre de enfermedad (ILE) se empleó el método de Kaplan Meier y las comparaciones de las curvas de SV se analizaron por el test de Wilcoxon y Mantel - Hanszel.

RESULTADOS

En el estudio se incluyeron un total de 29 pacientes con diagnóstico comprobado por histopatología de linfoma no Hodgkin. En el grupo estudiado el linfoma ocular predominó en el grupo etáreo de 50 a 69 años con el 62,06 %. Con relación al sexo predominó el sexo masculino en el 55 % de los casos, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. En cuanto al estadio clínico según la clasificación de Ann Arbor, el estadio IE fue el más frecuente con 14 pacientes (48,3 %), seguido por el III con 9 (31 %) y el II con 5 (17,2 %). Sólo se encontró un paciente en estadio IV (tablas 1 y 2).
TABLA 1. Clasificación de los tumores linfoides oculares


Clasificación de los tumores linfoides oculares según Knowlcs y Jacobicc, 1980 (11)
 
Pseudotumor inflamatorio o pseudolinfoma
Hiperplasia linfoide reactiva
Hiperplasia linfoide atípica
Linfoma maligno

TABLA 2. Características bio-fisiopatológicas de los pacientes

 Variables
Pacientes 
(N = 29)
%
EDAD    
15 a 49 
7
24,1
50 a 69 
18
62,0
70 y más
4
13,7
     
Sexo     
Masculino
16
55,17
Femenino
13
44,82
     
Estadio    
I
14
31,1
II
5
14,2
III
9
28,5
IV
1
10,7

En este grupo de pacientes predominó el patrón difuso en 15 pacientes (51,7 %), y la variedad histológica más frecuente fue el linfoma linfocítico (24 %), seguido por el linfocítico pobremente diferenciado difuso en el 17,2 %, según la clasificación de Rappaport. Según la New Working Formulation, el linfoma maligno de linfocitos pequeños coincidente con LLC (31 %), seguido por el de células pequeñas hendidas difuso y el de células pequeñas y grandes hendidas difuso en 17,2 % respectivamente según figura 1.

Fig. 1. Clasificación de Rappaport.
Fig. 1. Clasificación de Rappaport.
La localización primaria más frecuente fue la órbita (62 %), seguida de la conjuntiva (20,7 %). El ojo izquierdo fue el más afectado y fue bilateral en 4 pacientes. El signo inicial más referido fue el exoftalmo (13 pacientes) y la adenopatía regional el menos señalado (7 %), como se representa en la figura 2.
Fig. 2. Signos iniciales.
Fig. 2. Signos iniciales.

Para el tratamiento de estos pacientes se empleó la radioterapia (RTP) como único proceder terapéutico en 9 pacientes (31 %) y asociado a la quimioterapia en 19 (65,5 %), que constituyó la modalidad de tratamiento más empleada. La dosis media fue de 36 gy (rango de 20 a 50 Gy). La PQT se utilizó en 18 pacientes y el esquema CHOP el más indicado (34,5 %), seguido por el COP (17,2 %) y el Bleo-CHOP (6,9 %).

En relación con la respuesta, se obtuvo remisión completa en el 93 % del total. Se presentó recaída en el 20,7 %.

La SV global a 5 años del grupo es de 89 % según Kaplan Meier,mientras que el ILE a 5 años del 77 %. De acuerdo con el estadio clínico (figura 3) se comportó de la siguiente forma: 100 % para los estadios I y II y del 66 % para el III. Un solo paciente se encontró en estadio IV y continuaba vivo y sin recaída 8 años después de concluido el tratamiento. En relación con el tratamiento inicial, para los pacientes que recibieron RTP sola, la SV (figura 4) a 5 años fue del 100 %, mientras que para aquellos que recibieron tratamiento combinado de QTP y RTP la SV fue del 84 % (figura 5).

Fig. 3. Estadio clínico.
Fig. 3. Estadio clínico.
Fig. 4. Sobrevida según el estadio clínico.
Fig. 4. Sobrevida según el estadio clínico.
Fig. 5. Sobrevida según tratamiento inicial.
Fig. 5. Sobrevida según tratamiento inicial.

DISCUSIÓN

Se realiza un estudio de todas las variables epidemiológicas tales como edad, sexo, estadio clínico, patrón histológico y subtipo histológico, así como el tratamiento empleado y sus resultados y de la SV en relación con las diferentes variables. En esta serie, la edad más frecuente fue entre los 50 y los 69 años de edad, similar a lo reportado en la literatura donde se expone que esta localización es propia de las edades más avanzadas, y poco frecuente en pacientes jóvenes. 8,13-16 Tampoco se encontraron diferencias estadísticas significativas entre los sexos, que también es reportado por otros autores.14-16

En relación con el patrón histológico, no hubo tampoco diferencias, ya que diversos autores señalan un predominio del patrón difuso,5,8,10,14,15 tampoco se encontraron diferencias en cuanto al subtipo histológico, ya que en esta serie predominaron los linfomas de bajo grado de malignidad (LLBDD = 24 %), seguido por los linfomas de intermedio grado (LLPDD = 17,2 %), que coincide con lo reportado en otras series.5,7,8,16,17,20

En cuanto a los estadios clínicos los más frecuentes fueron el I-E y el III-E con 48,3 % y 31 % respectivamente, 1 solo paciente se encontró en estadio IV en el momento del diagnóstico. En la mayoría de las publicaciones revisadas no se realizan un estadiamiento completo de estos pacientes y así lo reporta Eashwer,16 aunque algunos como Bennet,19 si plantea en su estudio hasta un 40 % de pacientes en estadios IV cuando se realiza un estadiamiento adecuado. Además, otros autores,19,20 plantean que la pregunta a realizarse ante cualquier tumor de estirpe linfoide orbitario es de si se trata de un tumor primario o por el contrario si representa una manifestación localizada de una enfermedad sistémica subclínica. Por lo tanto, se plantea que un estadiamiento clínico inadecuado al momento del diagnóstico puede conllevar a que no se diagnostique una enfermedad subclínica concurrente. En relación con la localización, estos resultados coinciden con otros al señalar la órbita como el sitio inicial más frecuente;4,8,13,16,20,22 también reportan al ojo izquierdo como el más afectado y al exoftalmo como el signo inicial más frecuente.

En relación con el tratamiento empleado, en las publicaciones revisadas los autores reportan estar de acuerdo con la radiaciones ionizantes como el tratamiento de elección para aquellos pacientes con enfermedad localizada, fundamentalmente en estadio I 8,13,15-18,23 empleándose sólo la QTP en los pacientes con enfermedad más avanzada o en pacientes con recaída de la enfermedad. Sin embargo, los resultados de otros estudios sirven de base a la hipótesis de que muchos linfomas orbitarios aunque en apariencia primarios, representan un foco de un proceso sistémico, ya que es un hecho que la diseminación sistémica es un factor inherente y temprano de los LNH, sobre todo en los linfomas de bajo grado, muchos de los cuales se encuentran en estadios clínicos avanzados en el momento del diagnóstico o bien tienen tendencia a recaer. De todo esto se desprende que si bien la radioterapia es un tratamiento óptimo para pacientes con histología de bajo grado en estadio I, para aquellos pacientes con histología de grado intermedio, en los que el 30 y el 60 % de los casos tienden a hacerse sistémicos, la quimioterapia debe ser el tratamiento de elección o al menos estar asociada a la radioterapia locorregional para un control efectivo y duradero de la enfermedad.8,16,18,20,24-26

La SV a 5 años de nuestros pacientes fue del 100 % para los estadios I y II, y del 66,7 % para el estadio III que es superior a lo reportado por Kern y otros,13 que dan en 87 % de SV para la etapa I y 36 % para los estadios II al IV. En relación con esto se debe decir que la mayoría de los autores mencionan el control local en su mayor parte del 100 % aunque por períodos de tiempo irregulares.8,13,16-18,23 Con relación a la SV y al tratamiento empleado se puede decir que ésta fue del 100 % para los pacientes que sólo recibieron tratamiento con radiaciones ionizantes, mientras que ésta fue del 84 % en el grupo de pacientes que recibió la modalidad combinada de tratamiento. Esto puede explicarse porque los pacientes que reciben únicamente tratamiento RTP son portadores de estadios más localizados de la enfermedad y por ende con un mejor pronóstico, mientras que los que reciben tratamiento combinado tienen enfermedad en estadios más avanzados, y por tanto, con peor pronóstico.

SUMMARY

29 patients with diagnosis of ocular lymphoma treated at the National Institute of Oncology and Radiobiology from 1978 to 1994 were analyzed. The disease prevailed among males (55.17%), although this difference was not significant. Average age was 58 years old. The diffuse pattern predominated (24%) followed by the poorly differentiated diffuse in 51.7% of the cases. The most frequent variety corresponded to well differentiated diffuse lymphocytic lymphoma (17.2%). 48,3% (14 patients) were in clinical stage I-E; 17.2% (5 patients) in II-E; 31% (9 patients) in stage II-E and 3.4% in stage IV. No patient referred symptoms B. The commonest localization was the orbit (62%) followed by the conjunctiva (20.7%) and the eyelid (17.2%). The left eye was the most affected in 15 patients. The bilateral lesion was observed in 4 patients. The exophthalmos was the most frequent initial sign. Radiotherapy was used as the only therapy in 9 patients and combined with polychemotherapy in 19. The average dose used was of 36 gy. Local control of the disease was attained in 93%. 6 patients had local relapse and 2 of them were saved with radiotherapy. General survival of the group at 5 years was of 89%, whereas the disease free interval at 5 years , too, was of 77%. In relation to clinical stage it was of 100% for stages I and II and of 66% for stage III. In stage IV it was found only one patient that was still alive and without relapse 8 years after the treatment. According to the treatment used survival at 5 years was of 100% for those patients who received radiotherapy as the only therapeutic procedure. It coincided with the patients that were in the stage I of the disease with a low degree histopathology, whereas it was of 84% among patients with more advanced disease (stages II-IV) and aggressive histopathology that received the combined modality (polychemotherapy + radiotherapy).

Subject headings: LYMPHOMA, NON-HODGKIN; ORBITAL NEOPLASMS; EYE NEOPLASMS.

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Recibido: 9 de marzo del 2000. Aprobado: 17 de marzo del 2000.
Dr. Carlos M. Díaz Salas. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
 
  1 Especialista de II Grado en Oncología. Instructor.
2 Especialista de I Grado en Oncología.
3 Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Asistente. Investigadora Titular.
4 Especialista de II Grado en Oncología.
5 Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada.
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