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Rev Cubana Oncol 2001;17(1):54-8

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Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología

Complicaciones letales y Linfocitopenia CD3 + periférica pretratamiento en linfomas no Hodgkin. Reporte de 5 casos

Dra. Gladis C. Expósito Rodríguez,1 Dra. María del C. Barroso Álvarez,2 Dr. Carlos Díaz Salas,3 Dra. María E. Faxas García 4 y Lic. Alicia González Sánchez 5

RESUMEN

En pacientes con linfomas no Hodgkin (LNH) múltiples alteraciones inmunes están asociadas a su evolución clínica. El propósito de este estudio fue describir la composición de las subpoblaciones T periféricas pretratamiento en pacientes que fallecen por infección o complicación radiógena grave concomitante con actividad tumoral. Durante un seguimiento promedio de 8,18 años, se registraron 5 casos con alguna de estas complicaciones no controladas por el tratamiento. La linfocitopenia CD3+ fue el único dato común observado en el análisis que incluyó variables de reconocido valor pronóstico de muerte. Se concluye que el conteo bajo de CD3 constituye un factor pronóstico comórbido en LNH que no debe ignorarse por su posible repercusión fatal.

Descriptores DeCS: LINFOMA NO HODKING/complicaciones; LINFOMA NO HODGKING/inmunología; LINFOMA NO HODGKING/mortalidad; PRONOSTICO; ESTUDIOS RETROSPECTIVOS; LINFOCITOS T; TOLERANCIA INMUNOLOGICA /efectos de radiación; INMUNOSUPRESION; LINFOPENIA.

La disfunción inmune en cáncer es distinta de la inmunosupresión inducida por agentes farmacológicos,1 pueden coexistir y amenazar la integridad del paciente. De hecho, los resultados terapéuticos dependen de la interacción entre las características tanto del tumor como del hospedero y el manejo que se haga de los pacientes. Aquellos con LNH preferentemente se tratan con quimioterapia y/o radioterapia que afectan la inmunidad.

Debido a que, las infecciones pueden causar inmunodeficiencias como en el SIDA (donde el VIH "parasita" células CD4+) y a que las deficiencias profundas de células T aumentan la susceptibilidad a las infecciones oportunistas o entorpecen su control,2 se establece un concepto circular. Para contener un proceso infeccioso es necesario una respuesta proliferativa de monocitos y linfocitos,3 y la conservación de mecanismos moleculares de la respuesta T ejecutada por: la subpoblación CD8+ con acción predominante citotóxica/supresora y la CD4, mayoritaria y fundamentalmente auxiliadora, aunque no de forma absoluta, pues a su vez está constituida por otras 2 subpoblaciones, la CD29+ y la CD45R+, con funciones auxiliadora o supresora de la síntesis de inmunoglobulinas respectivamente.

En el contexto inmunosupresión e infección no se duda que corticosteroides y agentes citotóxicos dañan una serie de funciones defensivas vitales del hospedero,1,3 así, la ciclosfosfamida elimina la actividad supresora, los corticosteroides eliminan precursores de células supresoras y la radioterapia, células supresoras de la respuesta inmune.

En un estudio retrospectivo conducido en el INOR entre 1984 y 1990, se analizaron las alteraciones pretratamiento en el recuento de linfocitos T periféricos y ciertos parámetros potencialmente pronósticos de los pacientes fallecidos con las complicaciones más graves sobreañadidas al LNH.

MÉTODOS

Identificación y conteo de células T

Los linfocitos de sangre venosa fueron separados según el método de Boyum. El tipaje se logró en placas de cultivo con AcMs generados en el CIM por inmunofluorescencia indirecta mediante microscopia. Los resultados se presentan en valores relativos sobre 200 células. Los rangos de referencia, obtenidos de 23 individuos aparentemente sanos fueron si células CD3+ desde el 64 al 74 %, si CD4+ desde el 42 al 50 %, si CD8+ desde el 18 al 28 % y si CD6+ desde el 50 al 70 %.

Pacientes

Se analizaron 70 pacientes con diagnóstico de LNH confirmado histológica-mente en el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología, durante el período II/1984 a III/1990. Se caracterizaron por ser adultos sin límite de edad ni etapa clínica, que no habían recibido tratamiento oncoespecífico previo, salvo cirugía diagnóstica o de estadiamiento; y que fueron seguidos en el centro. Negaron enfermedades sépticas recientes y algún tratamiento previo inmunosupresor. Los esquemas citotóxicos utilizados en la inducción fueron CHOP (modificado), COP y bleo-CHOP (6 a 8 ciclos), detallados en la tabla 1. De los 70 pacientes, fallecieron 5 por serias complicaciones y 1 de estos 5 fue tratado con Co60 por su edad muy avanzada. El estado vital y la causa principal de la defunción se verificó mediante un sistema de seguimiento mixto. El caso que falleció con neumonía, cuando hizo progresión del tumor recibió tratamiento oncoespecífico individual.

 

Tabla 1. LNH. Esquemas poliquimioterapéuticos

 
Dosis en mg/m2
Días de
Esquema
(vías)
administración
Frecuencia
CHOP (modificado)      
Ciclofosfamida
600 (EV)
1 y 8
Cada 28 días
Adriamicina
50 (EV)
1
 
Vincristina
1,4 (EV)
1 y 8
 
Prednisona
40 (oral)
1-14
 
BLEO-CHOP
 
Bleomicina
10 (EV)
1 y 5
Cada 21 días
Ciclofosfamida
750 (EV)
1
 
Adriamicina
50 (EV)
1
 
Vincristina
1,4 (EV)
1 y 5
 
Prednisona
100* (oral)
1-5
 
COP
 
Ciclofosfamida
600 (EV)
1 y 8
Cada 28 días
Vincristina
1,4 (EV)
1 y 8
 
Prednisona
40 (oral)
1-14
 

* independiente de la superficie corporal.

 

Tabla 2. Linfoma no Hodgkin. Características clínicas e inmunidad de los pacientes con complicaciones letales

    Bronco- Tonulosis Sepsis  
Parámetro Neumonía neumonía Generalizada Generalizada Radiógena
Sexo/edad F/74 F/67 M/37 M/40 F/84
Rappaport Linfoma Linfoma Linfoma Linfoma Linfoma
  (mixto difuso) histiocítico linfocítico Linfocítico histiocítico
    (nodular) pobremente pobremente (nodular)
      diferenciado diferenciado  
      (nodular) (difuso)  
Working          
Formulation Intermedio Intermedio Bajo Intermedio Intermedio
Etapa IV III IV I II
Subetapa Ignorada B B A Ignorada
Extraganglionar No No No Lengua Amígdala
Tratamiento Inicial Quimioterapia Quimioterapia Quimioterapia Quimioterapia Co60
Respuesta al          
tratamiento Progresión No pertinente Progresión No pertinente No pertinente
Sobrevida (meses) 48 5 3,5 1 11
CD3 (%) 33 (bajo)*** 56 (bajo)* 55 (bajo)* 37 (bajo)*** 47 (bajo)**
CD4 (%) 50 (alto) No realizado 40 (normal) 22 (bajo)*** 31 (bajo)**
CD8 (%) 41 (alto) 16 (bajo)* 11 (bajo)** 8 (bajo)*** 29 (normal)
CD6 (%) No realizado No realizado 34 (bajo)** 26 (bajo)*** 60 (normal)

* alteración leve, ** moderada, *** severa.

 

RESULTADOS

En el universo de pacientes (n=70) se encontró que un 61,4 % presentó niveles de células CD3+ por debajo de las cifras de los controles. Los conteos de linfocitos CD4+ bajos fueron más frecuentes que los de CD8+ (41 % versus 27 %) y también los valores de CD6+ bajos fueron relativamente frecuentes (25 %).

A los 10 años, la sobrevida global acumultavia de la serie fue 49,4 % lo que respondió a la muerte de 36 pacientes, y los factores verdaderamente influyentes fueron: etapa clínica (p < 0,004), respuesta al tratamiento, recaída y actividad tumoral a la última noticia (todos con p<0,0001).

Diez pacientes fallecieron por causas ajenas al LNH o desconocidas, 26 por actividad tumoral y 5/26 contaron además con otras complicaciones que no remitieron con tratamiento médico: una radiógena, 2 sepsis pulmonares, 2 diseminadas sistémicamente [a torula en uno (hallazgo necrópsico) y a germen sin especificar en otro.]. En todos existió una linfocitopenia T CD3+ al diagnóstico. En 2 casos hubo una falta de control de la enfermedad al evaluar el tratamiento primario (tabla 2). Al parecer ningún paciente con conteo CD3+ normal o alto desarrolló complicación rebelde, fulminante o rapidamente progresiva.

DISCUSIÓN

Los 4 casos con linfopenia y cuadros sépticos graves tenían edades que oscilaban entre 37 y 74 años, por lo que no se explica que sus sobrevidas cortas desde el 1 a 48 meses) fueran atribuidas a pertenecer al grupo de mayor edad, considerado como el de peor pronóstico en términos etáreos.4,5 En todos ellos hubo variaciones en las subpoblaciones CD4+, CD8+ y CD6+ prevaleciendo las alteraciones por defecto.

Similares proporciones de las diferentes poblaciones celulares se vieron en otra paciente de 84 años que sufrió una radioepitelitis oral grave, y falleció en su domicilio a causa de una progresión evidente de la enfermedad tumoral que infiltró estructuras del cuello y se ulceró en piel; a pesar que los LNH son por definición altamente radiosensibles y sus recurrencias locales son relativamente inusuales.6

El conjunto de los resultados refleja un compromiso en la inmunidad, acentuado por la acción mielosupresora aguda secundaria al tratamiento impuesto,3 aunque fuera inconcluso. Este deterioro inmune pudo propiciar el fallecimiento de los casos al no haber en ellos uniformidad de etapa avanzada,4,5 histología de intermedio o alto grado,7 presencia de síntomas "B"8 o presentación extraganglionar,4,9 consideradas como indicadores de mal pronóstico.

En la etapa I, el único deceso fue a consecuencia de una sepsis generalizada, determinando que la probabilidad de sobrevida para la etapa no fuera del 100 %. Según se puede juzgar, la disfunción T propició la muerte en un plazo máximo de 4 años, pero su reversibilidad sugiere que es posible manipular los efectos deletéreo del tumor y/o del tratamiento sobre la respuesta inmunitaria. Se concluye que la cuantía de células CD3+ puede ser una variable predictora comórbida en los LNH pues los valores bajos estuvieron presentes en todos los casos complicados letalmente.

SUMMARY

Multiple immune impairments in Non-Hodgkin patients are associated with their clinical development. The aim of this study was to describe the composition of peripheral T cell subpopulations before treatment in patients who died from infection or serious radiogenic complication together with tumoral activity. During a follow-up period of 8.18 years as an average; 5 cases affected by any of these complications which were not controlled by the treated were recorded. Lymphocytopenia CD3+ was the only common datum observed in the analysis covering variables of recognized prognostic death value. It was concluded that the low CD3+ count is a comorbid prognostic factor in Non-Hodgkin lymphoma that should not be ignored because of its fatal consequences.

Subject headings: LYMPHOMA, NON-HODGKING/complications; LYMPHOMA NON-HODGKING/inmunology; LYNPHOMA, NON-HODGKING/ mortality; RETROSPECTIVE STUDIES; T LYMPHOCYTES; INMUNE TOLERANCE; IMMUNOSUPPRESSION; LYMPHOPENIA.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Finke J, Ferrone S, Frey A. Where have all the T cells gone? Mechanisms of inmune evasion by tumors. Inmunol Today 1999;20:158-60.
  2. Rosen F. Inmunodeficiency. En: Roitt I, Brostoff J, Male D, eds. Inmunology. London: Mosby-Year Book Europe, 1993:1-10.
  3. Pizzo PA. Fever in inmunocompromised patients. Curr Concepts 1999;341:893-9.
  4. Solal-Celigny P. Lepage E, Brousse N. Doxorubicin-containing regimen with or without interferon Alfa-2b for advanced Follicular lymphomas. Final analysis of survical and toxicity in the Group d’Etude des Lymphomes Folliculaires 86 trial. J Clin Oncol 1998;16:2332-8.
  5. Coiffier B, Gisselbrecht C, Vase JM. Prognostic factors in aggressive malignant lymphomas: description and validation of a prognostic index that could identify patients requiring a more intensive therapy. J Clin Oncol 1991;9:211-9.
  6. Gustafsson A. Non-Hodgkin’s lymphomas (NHL).Acta Oncol 1996;35(Suppl 7):103-6.
  7. Durrleman SR, Hoppe RT, Bonadona G. The non-Hodgkin lymphoma pathologic classification project. Long-term follow-up of 1153 patients with non-Hodgkin lymphoma. Ann Intern Med 1988;109:939-45.
  8. Steward Wp, Todd IDH, Harris M. A multivariate analysis of factor affecting survival in patients with high-grade histology non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Cancer Clin Oncol 1984;20:881-9.
  9. Soriano JL, Galán Y, Luaces P. Modelo pronóstico de supervivencia en pacientes con linfomas no Hodgkin. Rev Cubana oncol 1996;12:76-84.

Recibido: 14 de junio del 2000. Aprobado: 30 de octubre del 2000.
Dra. Gladis C. Expósito Rodríguez. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Calle 29 esquina a E, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

 

  1. Especialista de II Grado en Oncología. Laboratorio de Inmunología Clínica. Unidad de Evaluación e Investigación de Productos Antitumorales (EUIPA).
  2. Especialista de II Grado en Oncología. Profesora Asistente de la Facultad de Medicina Manuel Fajardo de la Universidad de La Habana.
  3. Especialista de II Grado en Oncología. Instructor de la Facultad de Medicina. Servicio de Quimioterapia Clínica.
  4. Especialista de II Grado en Inmunología. Investigadora Titular. Laboratorio de Inmunología Clínica. UEIPA.
  5. Licenciada en Biología. Laboratorio de Inmunología Clínica. UEIPA.
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