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Rev Cubana Oncol 2001;17(3):180-7

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Instituto de Neurología y Neurocirugía

Tumores Astrocíticos Malignos. Apuntes Histopatológicos

Dra. Letier Pérez Ortiz,1 Dr. Joaquín Galarraga Inza2 y Dr. Héctor Gómez Suárez3

Resumen

Los tumores de origen astrocítico constituyen el más diverso y completo grupo de tumores neurogliales. Su comportamiento clínico depende de varios factores, siendo las características histológicas uno de los más reconocidos. Se realizó esta revisión con el objetivo de profundizar en el conocimiento de las características intrínsecas de estos tumores y en los métodos neuropatológicos clásicos y de reciente introducción empleados para su estudio. Se considera que los tumores astrocíticos tienen una gran heterogeneidad regional, por lo que su diagnóstico y clasificación se basa en la apariencia histológica que presentan bajo visión microscópica, complementada por técnicas de inmunohistoquímica y biología molecular.

DeCS: ASTROCITOMA/diagnóstico; TECNICAS HISTOLOGICAS; GLIOBLASTOMA/diagnóstico; MARCADORES BIOLOGICOS.

En 1853 Rudolf L.K.Virchow (1851-1902) señaló la existencia de células derivadas del ectodermo y presentes en el sistema nervioso, a las que denominó neuroglias (del griego, neuron, nervio y glía, cemento).1

Multitud de funciones se le han reconocido a estas células de sostén, función protectora, secretora, aislante, partícipes del recambio nutricio entre la sangre y las neuronas, transportadoras de sustancias y fundamentalmente la propiedad en determinadas ocasiones, de reproducirse y crecer dando lugar a gliomas, los tumores más frecuentes del sistema nervioso central (SNC).1-7

Entre las neuroglias se encuentran los astrocitos, células de aspecto estrellado que tienen la característica de estar constituidas por una porción central donde radica el núcleo y por un conjunto de prolongaciones grandes y numerosas, salientes del cuerpo celular.1,3,4 Existen 2 tipos de astrocitos, los protoplasmáticos, de prolongaciones cortos y ubicados en la sustancia gris, entre las neuronas, y los fibrosos de prolongaciones largas, finas y rectas, limitados a la sustancia blanca.

Los astrocitos en general, constituyen la mayoría de las células intraparenquimatosas del sustancia blanca.

Los astrocitos en general, constituyen la mayoría de las células intraparenquimatosas del cerebro, de ahí que los astrocitomas constituyan del 70 al 75 % de los gliomas.6-11

Con este trabajo se propone revisar el estado actual de los métodos histológicos existentes para el estudio de estos tumores así como las características intrínsecas de las neoplasias astrogliales difusas, en aras de contribuir a la profundización en el conocimiento de estas lesiones intracraneales.

Tumores astrocíticos

Los astrocitomas constituyen las neoplasias neurogliales más frecuentes.2,6-15 Su clasificación en difusos y circunscritos es una forma útil de valorar el pronóstico en los pacientes con este tipo de lesión. Los astrocitomas circunscritos infiltran sólo determinadas zonas del encéfalo e incluyen el astrocitoma pilocítico, el astrocitoma subependimario de células gigantes y el xantoastrocitoma pleomórfico. El astrocitoma, el astrocitoma anaplásico y el glioblastoma multiforme son lesiones difusas e infiltrantes (ver anexo).

En este trabajo se refiere específicamente a los astrocitomas difusos, por ser los más frecuentes y de peor pronóstico. En este subgrupo lesional se ubican la mayoría de los gliomas astrocíticos, pasando por un continuo espectro morfológico de diferenciación y grado tumoral.6,8,10 Se presentan a cualquier edad y en cualquier nivel del neuroeje. En los adultos aparecen con más frecuencia en los hemisferios cerebrales y en los niños, en el tallo cerebral. El cerebelo es raramente afectado.8,12,14

En relación con los astrocitomas infiltrantes, sólo del 8 al 10 % tienen células de apariencia normal y son considerados no anaplásicos.8 Existen 4 variables histológicas reconocidas de estos tumores: astrocitomas protoplasmático, gemisto-cítico, fibrilar y mixto.

La distinción histológica entre un astrocitoma y un astrocitoma anaplásico puede ser difícil.

En algunas clasificaciones no hay criterio absoluto para distinguir estos 2 grados. La mayoría de los patólogos sostienen el diagnóstico de astrocitoma cuando lo que predomina en el estudio microscópico es la hipercelularidad. El desarrollo de nuevos métodos de estudios neuropatológicos ha facilitado la certeza diagnóstica histológica, fundamentalmente con el uso de los marcadores de proliferación celular, como se discutirá más adelante.

Astrocitoma anaplásico

El astrocitoma anaplásico es un tumor astrocítico de tipo fibrilar, el cual es intermedio en diferenciación entre un astrocitoma y un glioblastoma multiforme. Cerca del 80 y el 90 % de los astrocitomas invasivos tienen cambios anaplásicos. Son tumores que ocurren fundamentalmente en los hemisferios cerebrales y cuando se localizan en el diencéfalo, vías ópticas o tallo cerebral producen síndromes especiales.6,8,14 Este tumor puede originarse de novo, o más frecuentemente por la transformación maligna de un astrocitoma bien diferenciado.

Macroscópicamente las lesiones se ven como masas discernibles, generalmente endurecidas. La corteza comprometida es firme, pálida y con aplanamiento de las circunvoluciones. Microscópicamente existe moderada hipercelularidad, pleomorfismo nuclear y celular, hipercromatismo y algunas mitosis. No hay proliferación vascular exagerada ni necrosis. Para Burger la presencia de necrosis en un astrocitoma difuso es indicativo de un glioblastoma multiforme.14,16 En el sistema de Daumas-Duport un tumor que muestre necrosis y sólo una de las otras variables, usualmente atipia citológica, representa un grado 3.15

Glioblastoma multiforme

El glioblastoma multiforme es el más frecuente de los gliomas y desafortunadamente el más maligno. Constituye del 50 al 55 % de todos los gliomas, así como el 25 % de los tumores intracraneales.6-10 Es un tumor difusamente infiltrante y pobremente diferenciado del tejido neural normal.

En la actualidad se considera como el grado de malignidad extremo de continuidad de los tumores astrocíticos. Usualmente se origina en la sustancia blanca, y la denominación de multiforme está dada por la heterogeneidad que lo caracteriza bajo visión microscópica. Puede desarrollarse por dos vías genéticas, a través de la transformación anaplásica de un astrocitoma de bajo grado, lo cual sugiere un mayor intervalo de tiempo entre los síntomas y el diagnóstico; o como un glioblastoma multifome de novo, donde existe pérdida de heterocigosidad del cromosoma 10 y amplificación del gen del factor de crecimiento epidérmico (EGF), sin alteración del gen de la p53. La mutación de este gen asociado a pérdida de la heterocigosidad del cromosoma 17p, 9q,13q ó 19q es observado en el proceso de progresión anaplásica de un glioma de bajo grado a glioblastoma multiforme, transición que termina con amplificación de los genes del EGF.2,11,13

Muchos patólogos han tomado como norma la presencia de necrosis intratumoral en las neoplasias astrocíticas para establecer el diagnóstico de glioblastoma multiforme. Dos nuevos sistemas de clasificación por grados han argumentado que el diagnóstico de este tipo de tumor puede ser hecho sin la presencia necesaria de focos de necrosis, primero la inclusión del astrocitoma grado 4 del sistema de Daumas-Duport et al.15 y segundo la nueva revisión de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1993. En la clasificación de la OMS es posible llamarlo glioblastoma multiforme cuando el tumor contiene proliferación endotelial, y en el sistema de Daumas-Duport cuando están presentes 3 criterios histológicos: atipia nuclear, mitosis y proliferación endotelial. De esta forma para estos autores, la necrosis tumoral no se considera esencial para el diagnóstico de este tipo de tumor. No así para Burger14,16 y Nelson17 que siempre han considerado la presencia de necrosis como un factor importante para diferenciar el glioblastoma multiforme del astrocitoma anaplásico.

Métodos histológicos para el análisis de los tumores cerebrales

El diagnóstico y la clasificación por grados de los tumores del SNC se ha basado siempre en la apariencia histológica bajo visión microscópica. Los métodos convencionales de neuropatología son ahora complementados por técnicas más sofisticadas de inmunohistoquímica y Biología molecular. Se conocen 3 métodos principales para analizar los tumores cerebrales.15,18,19

- Biopsia
- Análisis fenotípico
- Medición de la capacidad proliferativa

La biopsia puede ser tomada a través de una simple trepanación, una craneotomía convencional o por técnicas de estereotaxia, método que ha ido ganando un importante papel en el manejo de los tumores cerebrales, fundamentalmente cuando es guiada por la imagen.

La técnica de biopsia por congelación, proceder muy importante para el neurocirujano, se introdujo en 1905 por Louis B. Wilson en la Johns Hopkins University, y James Homer Wright en el Massachusetts General Hospital.20 Este proceder es capaz de ofrecer al cirujano no sólo el diagnóstico histológico mientras el paciente está en el salón de operaciones, sino también si la resección quirúrgica es adecuada, basada en la evaluación de los márgenes tumor-parénquima.

El análisis fenotípico permite la clasificación tumoral dentro de categorías diagnósticas específicas, con opiniones comunes acerca de la línea de neoplasia presumida y el grado de malignidad.15,18,19 Los métodos clásicos están basados en los hallazgos estructurales correlacionados con un tipo conocido de célula normal, en cambio se han ido introduciendo métodos analíticos adicionales con identificación de otras categorías diagnósticas.2,18-21

1. Filamentos intermedios.
2. Marcadores neuroectodérmicos.
3. Antígenos linfoides o leucocíticos.
4. Marcadores de células epiteliales.
5. Antígenos vasculares endoteliales.

Entre los filamentos intermedios está la proteína ácida gliofibrilar (GFAP), marcador más específico de los gliomas y constantemente expresado en los astrocitomas y ependimomas.

Métodos de medición de la capacidad proliferativa

La medición del índice de proliferación celular (IPC) constituye dentro del campo de la Neuropatología, el principal avance en aras de lograr una estimación cuantitativa del crecimiento tumoral. El método histológico más empleado para medir la velocidad de crecimiento de un tumor ha sido el índice mitótico.15 Sin embargo, éste es un evento breve dentro de un ciclo celular típico 24 a 36 h, por lo que un control mitótico bajo, puede no reflejar objetivamente la actividad de reproducción celular, además para determinar realmente el índice mitótico, se necesita una gran muestra de tejido tumoral, lo cual es imposible con las técnicas de biopsia estereotáxica. Este dilema se ha resuelto con nuevos métodos histológicos, que ofrecen una medida completa de las fases proliferativas del ciclo celular: La citometría de flujo, los antígenos de proliferación y la incorporación de halopirimidina.

La aplicación de citometría de flujo permite evaluar el contenido del ADN tumoral y la fracción celular que se encuentra en la fase S del ciclo celular.18,19

El análisis de la ploidía es la posibilidad de estudiar el contenido de ácidos nucleicos de un tumor. En estudios realizados a pacientes con tumores astrocíticos, se ha encontrado que aquellos con astrocitoma anaplásico aneuploides se asociaron con mayor tiempo de supervivencia que los euploides, sugiriendo esto que la determinación de la ploidía del ADN es útil en la caracterización de la agresividad de los astrocitomas.12,13,18

Los Ag de proliferación son Ag nucleares que aparecen durante una o más fases del ciclo celular. Los estudios se han concentrado en el Ag nuclear Ki-67, en el Ag nuclear de células proliferantes (PCNA), en el alfa polimerasa, y el P 105. El objetivo es contribuir a definir el riesgo evolutivo dentro de subgrupos morfológicamente similares, para predecir pronóstico a través del conocimiento del comportamiento biológico del tumor.

El Ki-67 es el marcador de proliferación celular más ampliamente usado y el preferido para medir el IPC, por su corta vida media, su efectividad diagnóstica, naturaleza no invasiva y fácil aplicación. Inicialmente estaba limitado sólo a cortes de criostato, pero recientemente se ha obtenido un anticuerpo (Ac) equivalente, el MIB-1, para cortes de parafina con previo tratamiento de hidratación de la muestra.10,12,18,23

La aparición del Ac monoclonal MIB-1 ha constituido una forma novedosa de estimar el crecimiento cuantitativo de la neoplasia y por tanto, una variable pronóstica significativa en los pacientes con gliomas.23,24

Hsu y otros19 consideran que el marcador tumoral MIB-1 debe ser utilizado junto con la valoración histológica de la muestra para predecir pronóstico.

Los mejores resultados se han obtenido para distinguir el astrocitoma grado II (según la OMS) del grado III, lo cual ha sido útil que para diferenciar el grado III del IV, quizás por la propia heterogeneidad celular del glioblastoma multiforme.

Conclusiones

El perfeccionamiento y la introducción de métodos neutopatológicos para el diagnóstico de los tumores cerebrales ha abierto las puertas a los profesionales dedicados a esta entidad.

Estos métodos no sólo permiten diagnosticar correctamente el tipo histológico de la neoplasia que se desarrolla en el SNC, si no también predecir pronóstico a partir de la detección de marcadores tumorales relacionados directamente con el ciclo celular.

La inmunodetección de Ag nucleares, contribuye a definir subtipos de diferente riesgo evolutivo dentro del complejo y amplio grupo de tumores neurogliales, complementando el diagnóstico y la gradación tumoral específica.

La aplicación de citometría de flujo, biología molecular, cinética celular, Ac monoclonales contra Ag tumorales, entre otros, son formas novedosas de conocer las características intrínsecas de los tumores.

El astrocitoma, el astrocitoma anaplásico y el glioblastoma multifome, son lesiones astrocíticas difusas con un comportamiento biológico y clínico diferente. La profundización en el conocimiento de sus características histológicas particulares es la forma más certera de contribuir a definir factores pronósticos favorables en estos pacientes y por tanto, prolongar el tiempo de supervivencia y su calidad de vida.

Anexo

Diferencias entre los tumores astrocíticos circunscritos y difusos

Características Astrocitomas circunscritos Astrocitomas difusos
Frecuencia de
presentación
Menos frecuentes.
Tendencia a ocurrir en
edades tempranas de la vida.
Más frecuentes.
Habitualmente se presentan
después de los 35 años.
Bordes lesionales Relativamente definidos. Mal definidos.
Patrón de
crecimiento y
ubicación
Lento. Tendencia a estar
bien localizados en el
encéfalo.
Infiltrante. Difusos en localización.
Grado de malignidad Bajo grado (I y II) Potencial de progresión de bajo
grado a alto grado de malignidad (II-III y IV).
Características Astrocitomas
circunscritos
Astrocitomas
difusos
Cirugía Posible la exéresis
quirúrgica total
Raramente son totalmente
resecables.
Posibilidad de
recidivas
Excepcionales Frecuentes
Tiempo de
supervivencia
Prolongado Corto
Pronóstico Favorable Desfavorable
Incluyen Astrocitoma pilocítico,
anaplásico, glioblastoma multifome
de células gigantes y Xantoastrocitoma
pleomórfico.
Astrocitoma, Astrocitoma anáplasico
y glioblastoma multiforme.

Summary

Astrocytic tumors are the most varied and complete group of neuroglial tumors. Its clinical performance depends on a number of factors, being the histological features one of the most well-known. A literature review was made to delve into the knowledge about the intrinsic characteristics of these tumors and into the classical neuropathological methods and the recently introduced procedures for their study. It is considered that astrocytic tumors present a great regional heterogeneity, so their diagnosis and classification are based on their histological appearance under the microscope, supplemented by immunohistochemical and molecular biology techniques.

Subject headings: ASTROCYTOMA/diagnosis: HISTOLOGICAL TECHNIQUES: GLIOBLASTOMA/diagnosis; TUMOR MARKERS, BIOLOGICAL.

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Recibido: 23 de mayo del 2001. Aprobado: 2 de noviembre del 2001.
Dra. Letier Pérez Ortiz. Calle 145 No. 14028 entre 140 y 142, Reparto Reynold García, Matanzas, Cuba. CP 40500.

1 Especialista de I Grado en Neurocirugía.
2 Especialista de I Grado en Anatomía Patológica.
3 Especialista de I Grado en Neurocirugía y Anatomía Patológica.

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