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Rev Cubana Pediatr 2002;74(1):56-67

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Artículos de revisión

Hospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “Dr. Julio Alfonso Medina”, Matanzas

Aspectos clínicos y genéticos en el diagnóstico de la paraparesia espástica hereditaria

Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos1 y Dr. Marcos Clavelo Chaviano2

Resumen

La paraparesia espástica hereditaria es un grupo de trastornos neurodegenerativos con heterogeneidad fenotípica y genética, caracterizados clínicamente por espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se describen formas de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X. Clínicamente se describen las denominadas formas puras y las formas complicadas. Se han descubierto 4 loci al nivel cromosómico asociados a los tipos autosómicos dominantes: el SPG 3 (en el cromosoma 14q), el SPG 4 (en el cromosoma 2p), el SPG 6 (en el 15q) y más recientemente el cuarto locus en el cromosoma 8q. Dentro de los tipos autosómicos recesivos se han reportado los siguientes loci: el 16q24.3 (SPG 7), el 8q, el 15q13-15 y el 8q12-q13. Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X, que son el SPG 1 (en Xq28) y el SPG 2 (en Xq11.2-q23). En los últimos años se han obtenido los productos génicos de SPG 1 (molécula de adhesión celular neuronal), de SPG 2 (proteína proteolípida de mielina), de SPG 4 (la espastina) y de SPG 7 (la paraplejina). Actualmente se investiga el papel relativo de estos productos génicos en la patogénesis de estos trastornos. Se incluyen en la revisión otros elementos de valor diagnóstico, además de los aspectos clínicos y genéticos.

DeCS: TRASTORNOS HEREDOGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO/diagnóstico; HETEROGENEIDAD GENETICA; REGISTROS DE ENFERMEDADES; TECNICAS Y PROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS.

En los últimos 20 años se ha producido un avance notable en el campo de la neurogenética. Se ha logrado obtener un mapa genético neurológico1,2 que se continúa desarrollando con los aportes significativos del denominado Proyecto Genoma Humano (Rodríguez Vázquez M, Quintero Fernández M. Curso El proyecto Genoma Humano [Diplomado de Genética Médica, por Correo electrónico], Facultad de Ciencias Médicas de Sancti Spíritus, 2000). Un significativo número de las principales enfermedades neurológicas han sido definidas al nivel molecular en años recientes, lo que hace posible identificar el genotipo anormal en personas de riesgo o en embarazadas de riesgo por algunas de estas enfermedades.3

Usando marcadores moleculares se han llevado a cabo los análisis de ligamentos, que han permitido en primer término la localización cromosómica de cada una de las enfermedades neurogenéticas estudiadas. En algunas de ellas, el gen responsable de la enfermedad se ha podido aislar, clonar y secuenciar, para luego hallar el producto génico al cual codifica (en el denominado proceso de genética reversa).1

La prevención de enfermedades de este tipo ya es posible mediante el uso de marcadores, con un consejo genético y adecuada planificación familiar. La obtención del genotipo molecular es de un valor incalculable para las familias afectadas con estas enfermedades, lo cual permitiría la terapia metabólica o génica cuando éstas estén disponibles, con el objetivo de poder estabilizar o revertir la progresión inexorable de estas enfermedades.3

La paraparesia espástica hereditaria (PEH) se incluye dentro del grupo de las enfermedades neurogenéticas. Descubierta hace más de un siglo y con grandes aportes en cuanto al estudio clínico y anatomopatológico de ella así como en la identificación de su naturaleza hereditaria y sus diferentes variantes clínicas y modos de herencia,4 no fue hasta hace poco menos de 10 años que se lograron localizar al nivel cromosómico algunos de los loci asociados a ésta,5-10 así como genes y productos génicos involucrados en su patogénesis6-17 y las bases moleculares para el entendimiento de una serie de fenómenos que se observan en este grupo de trastornos, entre los que se citan la penetrancia incompleta, anticipación, heterogeneidad genética, etc., por sólo citar algunos.18-21

El quehacer científico actual respecto a este grupo de trastornos, se centra en el análisis bioquímico de los procesos metabólicos afectados por los productos génicos anormales causantes de ellos, en la identificación de la totalidad de los genes involucrados, así como la identificación de nuevas localizaciones cromosómicas de la enfermedad.

Teniendo en cuenta el desarrollo vertiginoso en el estudio de estos trastornos desde el punto de vista genético, pero además, con los aportes crecientes de los estudios neurofisiológicos en los últimos años, es que realizamos esta revisión bibliográfica, con el objetivo de actualizar nuestros conocimientos acerca de la paraparesia espástica familiar, de modo que sirva para facilitar su diagnóstico, tanto a neurólogos, genetistas, como a médicos generales, pediatras o internistas, así como brindar la información necesaria para la confección de los registros de enfermedades genéticas, pero sobre todo, con la expectativa de estar preparados para poder proponer a la población afectada o en riesgo, el diagnóstico molecular cuando estas técnicas estén disponibles en Cuba, con vista a lograr un consejo genético más certero.

Definición

Las paraparesias espásticas hereditarias son un grupo de trastornos neurodegenerativos con heterogeneidad fenotípica y genética, caracterizados clínicamente por espasticidad y debilidad progresiva de los miembros inferiores, y en los que se han descubierto formas de herencia autosómica dominante (AD), recesiva (AR) y ligada al X (LX).4,8,20,22

Sinominia

Recuento histórico

Adolf Strumpell fue el primero en describir el cuadro clínico, la naturaleza hereditaria, así como los primeros hallazgos patológicos de la paraparesia espástica hereditaria, a partir de observaciones personales realizadas por él y reportadas en estudios sucesivos durante los años 1880, 1886, 1896 y 1904. Lorrain, por su parte, realizó una tesis en la cual revisó la literatura médica y reportó 3 casos personales (1898). Al descubrir los rasgos y enfatizar en la naturaleza heredofamiliar del trastorno, ambos ganaron el crédito epónimo en los reportes subsiguientes por otros autores.4

A partir de entonces gran cantidad de autores estudiaron esta nueva enfermedad más detalladamente. Harding (1981,1983 y 1984) realizó una división ordenada de las formas puras y las complicadas, así como entre los tipos con herencia dominante.4-23-26

Gran cantidad de asociaciones se han descubierto en las formas complicadas, aunque algunas de ellas probablemente sean casuales.4

Como plantearon en la introducción de este trabajo, en la última década es que se han llevado a cabo los principales aportes en la caracterización desde el punto de vista genético de este grupo de trastornos y se ha logrado mediante las técnicas de biología molecular, la identificación de algunos de los genes causantes de la enfermedad, así como algunos de los productos génicos inplicados en su patogénesis.5-17

Cuadro clínico

Desde el punto de vista clinico se han reconocido 2 formas de la enfermedad: la forma “pura” o no complicada, y la forma complicada o “plus”.4,23-26

Forma “pura”

Usualmente la herencia autosómica dominante4,23,26,27 se caracteriza por la presencia de una paraparesia espática progresiva, más llamativa que la debilidad, como signos clínicos fundamentales.

La hiperreflexia de los miembros inferiores, con signo de Babinski e historia familiar positiva, son otros signos clínicos obligatorios.4

Los signos de presentación incluyen tendencia a tropezar en superficies irregulares o dificultad para correr. Si el comienzo es en edades tempranas puede manifestarse como retardo en el desarrollo motor;23 pero si aparece en la infancia tardía, el paciente puede haber caminado normalmente antes que la marcha espástica se desarrolle. La afección es bilateral usualmente, aunque en estadios tempranos puede ser asimétrica.4

Sutherland enfátizó en la marcada espasticidad con debilidad de los miembros inferiores en los pacientes afectados, mientras que estos signos en los miembros superiores son muy raros, aunque pueden manifestarse tardíamente durante la enfermedad. Los reflejos tendinosos casi siempre están aumentados, acompañados a menudo de clonus. Las respuestas abdominales, por su parte, se mantienen intactas durante un largo período. La ataxia es hallada con poca frecuencia.4

El daño sensitivo puede encontrarse en las formas “puras”,29-31 con la característica de que existe una gran discrepancia entre la degeneración casi obligada de las columnas dorsales desde el punto de vista anatomopatológico, con respecto a la ligereza o ausencia de daño sensitivo a la exploración clínica. El examen de los nervios craneales es normal invariablemente y no existen trastornos cognitivos,4 aunque recientemente se ha reportado una familia considerada inicialmente como de forma “pura” (autosómica dominante al cromosoma 2 p) con pérdida cognitiva de comienzo tardío.32

Los trastornos de esfínteres no son poco frecuentes en las formas “puras”. Por otra parte el pie cavo no es un signo patognómico de esta enfermedad, sino más bien el resultado de una espasticidad prolongada.4

Las principales alteraciones neuropatológicas en las formas autosómicas dominantes puras se correlacionan con los principales signos clínicos en esta forma clínica, donde se descubre una degeneración de los tractos espinales piramidales, que disminuyen de la región lumbar baja al nivel cervical superior, de generación de las columnas dorsales, y en menor grado, de los tractos espinocerebelosos, que ascienden por la médula espinal, para ser máximos al nivel cervical. Los únicos signos clínicos que no se correlacionan con las alteraciones anatómicas, como referíamos anteriormente, son las anormalidades sensitivas, que son mínimas, a pesar de la de generación notables de las columnas dorsales.33 De todas formas, estudios neurofisiológicos han detectado disfunción propioceptiva Clínicamente silente) en individuos con paraparesia pura, lo cual refleja degeneración de las columnas dorsales y tractos espinocerebelosos. Así mismo se ha visto que no todos los pacientes con la enfermedad mostraron estas anormalidades, lo cual puede deberse a variaciones anatómicas en los patrones propioceptivos, más que a heterogeneidad fenotípica, según se ha planteado.34

Forma complicada

Las formas complicadas, por lo general, de herencia autosómica recesiva, se caracterizan por la presencia de una variedad de signos clínicos asociados a la PEH.4 Muchos de estos signos son extremadamente raros y en algunos casos, únicos de una familia particular,25 por lo que pueden ser la asociación entre éstos y la paraparesia espástica en algunos casos puramente coincidental.4 Dentro de estos signos se incluyen, entre los más frecuentes, los siguientes:

Dentro de los síndromes descubiertos asociados a paraparesia espástica hereditaria se encuentran:

Muchos pacientes son valorados inicialmente como formas “puras” y luego en su evolución desarrollan signos que hacen pensar en formas complicadas de la enfermedad. Tales son por ejemplo los reportes de familias sensorial 58 o sensorio-motora47,59 asociados a paraparesia espástica.

Recientemente se han reportado casos con hipoplasia y/o disfunción del cuerpo calloso con deterioro mental o sin él en al menos 3 estudios japoneses, 40,60,61 en formas puras y complicadas de la enfermedad con herencia autosómica dominante y autosómica recesiva.

Aspectos genéticos

La PEH puede tener 3 formas de herencia: autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X, como hacíamos referencia en la definición. 4,6,7,22

Las formas “puras” son usualmente autosómicas dominantes, aunque también se describen con menos frecuencia, modos de herencia autosómica recesivas y más raramente aún, herencia recesiva ligada al X.4

Las formas complicadas, por su parte, son casi siempre autosómicas recesivas, aunque se describen modos de herencia autosómica dominante y ligada al X con menor frecuencia en estas formas clínicas.4

Dentro de las paraparesias espásticas autosómicas dominantes (PEH-AD) se han descubierto 4 loci al nivel cromosómico asociados a esta que son:

a) El SPG 3, denominado inicialmente FSP1 por sus descubridores,62,63 localizado a 7cM en el cromosoma 14q12-q23, según algunos autores 6,63 o al nivel del 14q 11.2 – q24.3, según otros,64-66 el cual se ve en aproximadamente el 209 % de las familias con PEH-AD.6
b) El locus SPG 4, nombrado FSP2 en los estudios iniciales67-69 que se localiza a 4cM en el cromosoma 2p21-p24 6,65,70 y que constituye el locus más frecuentemente hallado en estudios de familias con PEH-AD, y constituye entre el 40 y 70 % de ellas.6,71 Este locus se relaciona con la espastina, la cual explicaremos posteriormente.11
c) El locus SPG 6, inicialmente FSP 3,71 mapeado en la región centrométrica del cromosoma 15q,6 al nivel del 15q 11.165 y que se ve en menos del 10 % de las familias con herencia autosómica dominante.6
d) Recientemente se ha establecido la existencia de un cuarto locus para PEH-AD en el cromosoma 8q23-24, el cual se expande 6.2 cM entre D8S1804 e incluye algunos genes candidatos potenciales.8

Como vemos hasta aquí, se ha demostrado la heterogeneidad genética de la PEH-AD, aunque se ha visto semejante clínica entre los diferentes tipos genéticos, lo cual hace muy probable la posibilidad de que estos trastornos clinicamente indistinguibles sean causados por genes que participen en una cascada bioquímica común, la cual, cuando está afectada, resulta en degeneración axonal, que es máxima al final de los axones más largos del sistema nervioso central.5,72

Algunos fenómenos como la penetración incompleta,20 así como la variabilidad fenotípica intra o no inter familiar70 se han reportado en estas formas “puras” autosómicas dominantes, por lo que se evidencia el fenómeno de anticipación relacionada con la edad, y se observa que la edad de comienzo decrece en las generaciones sucesivas en algunas familias.19-21 Estos resultados han servido para proponer mutaciones dinámicas como mecanismo subyacente en esta forma de PEH y sugieren una repetición de trinucleótidos variables,19 lo cual no ha podido ser demostrado en todos los casos.65

En los tipos autosómicos recesivos hasta el momento se han reportado los siguientes loci:

Se ha hecho referencia también al 8p 12--q13, el que se ha informado en formas “puras” autosómicas recesivas.36

Dos loci han sido demostrados responsables para el tipo ligado al X:

Han sido descritas más de 30 mutaciones diferentes en este gen, las cuales han estado asociadas a la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher o a formas clínicamente distintas de paraplejia espástica tipo 2.14

Sivakumar y otros han reportado recientemente una nueva mutación (H147Y) en el exón 3B del gen de PLP que altera esta proteína y que no está unida alternati-vamente a la isoforma DM20, la cual causa un fenotipo distinto de la enfermedad caracterizado por el comienzo tardío, con miembros heterocigóticos femeninos afectados con manifestaciones ligeras.16

Steinmüller y otros10 han sugerido un tercer locus en la paraplejia espástica ligada al X.

Se han identificado u obtenido al menos 3 proteínas involucradas en la patogénesis de la paraparesia espástica y son ellas: la espastina, la paraplejina y la proteína proteolípida, a las cuales nos referíamos anteriormente.

La espastina es una proteína de la familia de proteínas AAA, que se descubre a partir de la identificación de un gen candidato en el intervalo SPG 4, utilizando una estrategia de clonación posicional basada en la obtensión de la secuencia de dicho intervalo en 6 árboles genealógicos de familias con PEH-AD. Se sugiere que esta ATPasa esté incluida en la estructura y función del complejo de nucleo-proteínas.11 La paraplejina es codificada a partir del gen SPG 7, el cual, como expresamos anteriormente, se relaciona con el tipo autosómico recesivo de la enfermedad.

La paraplejina es una proteína altamente homológa a una serie de metaloproteasas mitocondriales ATP, dependientes de codificación nuclear estudiadas en levaduras (Afg 3p, Rcalp, Ymelp), las cuales tienen actividad proteolítica y de tipo chaperón en la membrana mitocondrial interna y cuando mutan tienen efectos en la estructura y/o degradación de proteínas mitocondriales.11-13

Pacientes con PEH-AR ligada al cromosoma 16q24.3 son homocigóticos para una delección que incluye el gen que codifica para la paraplejina. Esta mutación se ha visto asociada, a través de estudios de biopsias musculares con análisis de inmunofluorescencia y otros experimentos reconocidos, a defectos en la fosforilación oxidativa al nivel mitocondrial, que sugiere así un mecanismo para la neurodegene-ración en las paraparesias espásticas hereditarias.13

Otras mutaciones adicionales de la paraplejina, fueron halladas en una forma complicada y una pura de PEH.13 Estudios realizados en pacientes con PEH-AD ligada al cromosoma 8q no han hallado alteraciones en los análisis bioquímicos e histoquímicos de músculo, por lo que se piensa que los trastornos mitocondriales como los encontrados en la forma autosómica recesiva ligada al cromosoma 16 por mutaciones en la paraplejina, no sean un rasgo de la PEH-AD ligada al cromosoma 8q, ni sean quizás un factor común en la PEH en general.72

La proteína proteolípida es codificada por el gen PLP ubicado en el cromosoma X (SPG 2). Esta proteína constituye un componente esencial en la estructura de la melina.14,15 La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher/paraplejia espástica ligada al X (PMD/SPG 2) comprenden un espectro de enfermedades de diferente severidad, cuyas razones no son obvias, pero se sugiere que incluyan disrupciones en la porción transmembranosa de la proteína proteolípida causadas por sustituciones de aminoácidos o interferencia en el transporte de la proteína en los oligodendeocitos.

Otras mutaciones se especula que actúen por otros mecanismos como el transporte intracelular o la interacción entre cadenas proteícas durante la formación de mielina.15

Hasta aquí las formas clínicas de la enfermedad, así como los recientes descubrimientos acerca de las bases genéticas de ella. A posterior se refiere el diagnóstico de la enfermedad, en el cual los aspectos mencionados tienen una gran connotación.

Diagnóstico

La enfermedad debe sospecharse en todo niño o adulto con espasticidad de los miembros inferiores, con antecedentes familiares positivos.

Mediante el exámen clínico se deben buscar entonces los otros signos de mayor importancia como la hiperreflexia en miembros inferiores y el signo Babinski, así como indagar en el resto (trastornos de esfínteres, trastornos sensitivos, debilidad o hiperreflexia de miembros superiores). En dependencia de la asociación o no con otros signos se sospechará una paraparesia espástica complicada o pura.

Para el análisis del tipo de herencia se deberá realizar un árbol genealógico donde se señalen todos los familiares afectados, y se examinará a la mayor cantidad de miembros posibles en la familia afectada.

Todo lo anteriormente señalado puede ser llevado a cabo al nivel de la atención primaria de salud.

Al nivel secundario, son necesarias una serie de pruebas para el diagnóstico diferencial que incluyen:

La paraparesia espástica hereditaria, grupo de trastornos motores neurodegenerativos con heterogeneidad genética, a pesar de ser poco frecuente, ha sido ampliamente estudiada en los últimos años. Como hemos visto, se ha logrado establecer la localización cromosómica de algunos de los genes causantes de ella así como identificar algunos de los productos génicos que son codificados a partir de estos genes, pero todavía no son bien conocidos los mecanismos genéticos y bioquímicos que subyaceu bajo el variado cortejo de formas clínicas en que estos trastornos se pueden presentar. Aún así, ya se cuenta con algunos elementos que en los próximos años quizás puedan servirnos de apoyo en el diagnóstico y asesoramiento genético de las familias afectadas.

Summary

Hereditary spastic paraparesis is a group of neurodegenerative disorders with phenotypical and genetic heterogeneity, clinically characterized by spasticity and progressive weakness in lower limbs, in which forms of dominant autosomal, recessive autosomal and X-linked heredity are described. From the clinical viewpoint, the so-called pure and complicated forms are described. Four loci at chromosomal level associated to dominant autosomal types have been discovered: SPG 3(chromosome 14q), SPG 4(chromosome 2p), SPG 6(chromosome 15q and more recently the fourth locus in chromosome 8q. The following loci have been reported in the recessive autosomal types: 16q24.3(SPG 7); 8q; 15q13-15 and 8q12-q13). Two loci have been proved to be responsible for X-linked type, that is, SPG 1 (Xq28) and SPG 2(Xq11.2-q23). In the last few years, the gene products from SPG 1 (neuronal cellular adhesion molecule), from SPG 2 (proteolipid protein of myeline, from SP4 (spastin) and from SPG 7 (paraplegin). At present the relative role of these gene products in the pathogenesis of these disorders is under study. Other elements of diagnostic values are included in this review article in addition to the clinical and genetic aspects.

Subject headings: HEREDODEGENERATIVE DISORDERS, NERVOUS SYSTEM/diagnosis; GENETIC HETEROGENEITY; DISEASE REGISTRIES; DIAGNOSTIC TECHNIQUES AND PROCEDURES.

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Recibido: 18 de octubre del 2001. Aprobado: 3 de noviembre del 2001.
Dr. Gerardo R. Robaina Castellanos. Hospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “Dr. Julio Alfonso Medina” Santa Cristina, entre Unión y Glorieta, Versalles, Matanzas, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Neonatología. Hospital Ginecoobstétrico Provincial Docente “Dr. Julio Alfonso Medina”.
2 Especialista de I Grado en Genética Clínica. Centro Provincial de Inmunoquímica Genética de Matanzas.

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