Facultad de Ciencias Médicas "Dr. Salvador Allende"
Laboratorio Central de Farmacología
Dr. Francisco J. Morón Rodríguez1 y Dra. Déborah Morón Pinedo2
Antecedentes: Morinda citrifolia L. es una planta medicinal tradicional,
a la cual le atribuyen diversas propiedades; sin embargo, existen pocos trabajos
publicados que validan científicamente su uso.
Objetivo: revisar y actualizar la información científica que puede
avalar el uso médico de la especie, particularmente del fruto. Métodos:
se emplearon las palabras claves Morinda citrifolia, Morinda litoralis
o Morinda bracteata para realizar una revisión en las bases de
datos disponibles (PubMed, COCHRANE, ESBCO, SCIELO, LILACS, CUMED, MEDNAT, RECU).
A partir de los resultados, se buscaron los artículos originales y se
analizó la información para relacionar cada uso etnomédico
con las investigaciones científicas que pudieran validar su acción
farmacológica y la seguridad toxicológica.
Resultados: se encontraron un total de 47 referencias en las bases consultadas.
Sólo 5 avalaron, en modelos preclínicos mayoritariamente in
vitro, las actividades farmacológicas del jugo del fruto para los
usos etnomédicos relacionados con el cáncer e inmunoestimulación,
así como con el dolor y la inflamación. La seguridad del empleo
estuvo sustentada solamente por 1 trabajo sobre toxicidad aguda oral realizado
con extracto etanólico de fruto y 1 artículo informaba sobre un
paciente con insuficiencia renal crónica y los problemas de salud observados
con la ingestión del jugo. Las hojas y raíces de la planta están
menos investigadas que el fruto.
Conclusiones: la información científica disponible, no permite
validar los usos y la seguridad del empleo tradicional de Morinda citrifolia,
porque está limitada a estudios
preclínicos farmacológicos y las investigaciones toxicológicas,
que respaldan la seguridad, son insuficientes.
Palabras clave: Morinda citrifolia, fitoterapia, plantas medicinales, medicina complementaria, etnomedicina, toxicidad.
Existe un creciente interés y uso popular del fruto de Morinda citrifolia L. (sin., Morinda bracteata Roxb. y Morinda litoralis Blanco), de la familia Rubiaceae, que ha sido promovido por diversas publicaciones populares, incluida la prensa, que informan o, más bien desinforman, a la población sobre supuestas propiedades comprobadas científicamente que posee esa especie; algunos llegan a afirmar que alcanzan la cifra de más de 120 problemas de salud los que pueden ser tratados, y hasta curados, con la planta y sus extractos.Noni, uno de sus nombres populares, es una de las plantas medicinales tradicionales
más importantes en Polinesia, donde las indicaciones se centraban primariamente
en la aplicación tópica de las hojas, las raíces, la corteza
y el fruto verde. Sin embargo, se reporta que ha cambiado este patrón
de uso hacia el empleo del jugo del fruto, maduro o en estado de putrefacción,
en Hawai durante los años mas recientes. Algunas publicaciones atribuyen
al investigador Ralph M. Heinicke, basado en los usos polinesios tradicionales,
haber sido un promotor del empleo de noni en diversas indicaciones, que incluyen
el tratamiento del cáncer a partir de resultados incipientes de investigaciones.1
Fig. Fruto maduro de M. citrifolia. Foto: F. Morón.
El empleo tradicional de noni por los polinesios le atribuye efectos relacionados
con actividad antibacteriana, antiviral, antifúngica, antitumoral, antihelmíntica,
analgésica, antiinflamatoria, hipotensora e inmunoestimulante; se dice
que es usado desde hace más de 2 000 años.2
Muchos profesionales de la salud son consultados por sus pacientes o amigos
sobre la certeza o no de tales efectos y estos se encuentran desprovistos de
una adecuada información científica que les permita dar una respuesta
racional, conduciéndolos muchas veces a dar contestaciones que se inician
como: "creo que..." o "no creo que..." o a decir sencillamente
"no se".
El problema no puede ser visto de una manera simple; no se trata de la frase
to be or not to be del ilustre escritor inglés Shakespeare
y tampoco es una cuestión de "creer o no creer" como si
se abordara un problema filosófico de manera dogmática en la cual
se decide aceptar un mito o refutarlo a priori.
La medicina es una ciencia y las decisiones tienen que ser respaldadas por
investigaciones. Cada día se avanza en el método de la medicina
basada en hechos o resultados, como elementos para tomar la mejor decisión
al elegir una conducta, terapéutica o diagnóstica, ante un problema
de salud.
Las publicaciones disponibles, sobre el tema que se trata, están dispersas
y muchas corresponden a especialidades que no son asequibles para los médicos
dedicados a la práctica clínica.
El uso irracional, tanto de medicamentos como de plantas medicinales u otros
procedimientos, es a juicio de los autores un problema de salud universalizado.
La Organización Mundial de la Salud ha publicado recientemente un documento
que aborda esta situación para las medicinas tradicionales y las complementarias.3
Otro hecho relacionado, no menos importante, está dado en las experiencias
"beneficiosas" personales anecdóticas, médicas o de
personas que se han automedicado, con la administración del jugo del
fruto u otras partes de M. citrifolia. Los que conocen, al menos elementalmente
la importancia de los ensayos clínicos, saben que los reportes de casos,
así como, una serie de casos carece de valor científico para establecer
la eficacia y mucho menos la efectividad de un tratamiento porque
la expectativa de lograr una respuesta favorable induce involuntariamente sesgos
en los resultados que conducen a falsos positivos. Tal vez los términos
peor empleados en medicina y en trabajos pseudo-científicos son esos
2 mencionados anteriormente; suele afirmarse que un proceder es eficaz o efectivo
sin tener los resultados de un ensayo clínico, con impecable diseño
metodológico, para evaluar esos objetivos y después aparecen carentes
de demostración como conclusiones científicas. Inferencias de
tal naturaleza, demuestran falta de conocimiento e inexperiencia del autor de
semejantes conclusiones. Lamentablemente, muchos colegas dedicados a la práctica
clínica a nivel mundial desconocen o no comprenden, al menos de manera
elemental, la metodología para el desarrollo de un nuevo medicamento
o tratamiento que incluye los ensayos clínicos. Esta deficiencia los
lleva a asimilar como "verdad científicamente comprobada" mucha
información que reciben por no tener desarrolladas habilidades para el
análisis crítico de la literatura científica.
Las razones antes referidas, motivaron a los autores a realizar una búsqueda de los trabajos científicos publicados, con el objetivo de revisar, actualizar y comentar la información que pudiera avalar el uso médico de la especie.
Se emplearon las palabras claves Morinda citrifolia, Morinda bracteata
y Morinda litoralis; así como, los nombres de autores que en textos
pseudo-científicos que circulan se les atribuye participación
importante en la investigación o uso de la especie (Ralph M. Heinicke,
Walter Lübeck, Hendrik Hannes y Charles Garnier),
para buscar en las bases de datos disponibles, que fueron:
La investigación en las bases se realizó el día 25 de
junio de 2004.
A partir de las referencias encontradas, se buscaron los artículos originales
y se analizó la información para relacionar cada uso etnomédico
con los trabajos científicos que pudieran validar su acción farmacológica
y la seguridad toxicológica.
Las búsquedas, sobre Morinda citrifolia y sus sinonimias, efectuadas
en las bases de datos bibliográficas sólo tuvieron resultados
positivos en PubMed y EBSCO; en las restantes no se encontró ninguna
referencia. En PubMed se encontraron 44 referencias desde el 1955 hasta al 2004
y en EBSCO se obtuvieron sólo 3 que correspondían al período
1998-2004.
De los trabajos científicos publicados por R.M. Heinicke se encontraron
en PubMed 7 artículos en los años 1953-1972; sin embargo, ninguno
era referente a la especie medicinal que fue objeto de esta revisión.
La búsqueda de los autores Walter Lübeck y Hendrik Hannes
en PubMed no dio ningún resultado del primero y del segundo sólo
3 artículos en el período 1967-1968, pero ninguno de ellos era
sobre la M. citrifolia.
Charles Garnier, otro investigador mencionado, es autor de artículos
científicos, pero ninguno es sobre la especie de interés.
Vale comentar que la inexistencia de esos autores o sus publicaciones sobre
M. citrifolia no permite negar la realidad de tales artículos,
pero si se puede decir que no han sido publicados en revistas internacionales
indexadas en varias bases de datos. Sin embargo, es sorprendente que investigadores
de países desarrollados no hayan publicado sus resultados en revistas
científicas de amplia difusión.
La información encontrada, en las bases de datos, se dividió
según las partes usadas de la planta y por acciones farmacológicas
para facilitar el análisis.
El jugo del fruto, en concentraciones de 5 % v/v o superior, inhibió
significativamente, en comparación con los controles de volúmenes
equivalentes de solución salina 0,9 %, la iniciación de nuevos
brotes vasculares en explantes de vena placentaria humana. Estas concentraciones
del jugo también redujeron la velocidad de crecimiento y la proliferación
de brotes capilares de nuevo desarrollo. La concentración del 10 % de
jugo en el medio de cultivo, indujo degeneración vascular y apoptosis
en los pozos con células capilares establecidas a los pocos días
de haber sido aplicado.
Los autores también encontraron que el jugo, a concentración del 10 % en el medio de cultivo, inhibió la iniciación capilar en explantes de tumores mamarios humanos y en explantes tumorales, con brotes capilares, los vasos degeneraron rápidamente.
Los modelos, antes mencionados, de matriz de coagulo de fibrina tridimensional
con explantes de vena placentaria y de tumor de mama humanos, son modelos para
evaluar el desarrollo angiogénico vascular.4
Un estudio realizado con jugos de noni tahitiano, comercializados como suplementos
dietéticos, administrados al 10 % en el agua de beber durante 1 semana,
previno la formación de un adducto de 7-12 dimetilbenzo[a]antraceno
(DMBA)-DNA. Las concentraciones de DMBA-DNA fueron reducidas en el corazón
(30 %), los pulmones (41 %), el hígado (42 %) y los riñones (80
%) en ratas Sprague-Dowley hembras. Sin embargo, el efecto fue mucho mayor en
ratones C57BL-6 machos, los cuales redujeron el DMBA-DNA en el corazón
(60 %), el hígado (70 %) y los riñones (90 %). El jugo tuvo efecto
antioxidante in vitro que fue comparable con el producido por vitamina
C, polvo de semilla de uva y picnogenol en dosis equivalentes a las diarias
recomendadas en los Estados Unidos. Estos resultados hicieron que los autores
sugirieran que pudiera contribuir a prevenir el cáncer.5
Una fracción enriquecida de polisacárido del jugo tuvo efectos
profilácticos y terapéuticos potenciales contra el modelo de Sarcoma
180 sensible a inmunomoduladores. La actividad antitumoral de ese extracto produjo
una curación del 25 al 45 % en ratones alogénicos y el efecto
fue abolido completamente por la administración simultánea de
inhibidores específicos de macrófagos (2-cloro adenosina), de
células T (ciclosporina) o de células asesinas naturales (anticuerpo
GM1 antiasialo). La fracción produjo efectos sinérgicos beneficiosos
cuando se combinó con fármacos antineoplásicos como cisplatino,
adriamicina, mitomicina C, bleomicina, etopósido, 5-fluoruracilo, vincristina
o camtotecina. No fue favorable cuando se asoció con paclitaxel, arabinósido
de citosina o fármacos anticancerosos inmunosupresores como ciclofosfamida,
metrotexato o 6-tioguanina. También fue favorable la administración
conjunta con citocina Th1 e interferón gamma, pero la actividad fue abolida
cuando se combinó con citocina Th2, interleucina-4 o interleucina-10;
lo que sugiere que la fracción induce, in vivo, un estado inmune
dominante Th1. La asociación de la fracción con imexón,
un inmunomodulador sintético, también fue beneficiosa; pero resultó
desfavorable la combinación con el copolímero MVE-2, un inmunomodulador
de alto peso molecular, interleucina-2 o interleucina-126.
Una fracción rica en polisacáridos del jugo del fruto, con actividad
antitumoral en el modelo de carcinomatosis peritoneal de pulmón de Lewis
(LLC), incrementó significativamente la supervivencia de ratones portadores
de tumor LLC isogénico. No tuvo efecto citotóxico significativo
en el cultivo de células de LLC, LLC1; pero pudo activar exudado de células
peritoneales (PEC) para trasmitir toxicidad cuando se cultivó conjuntamente
con las células tumorales. Eso sugiere que la fracción suprimió
el crecimiento tumoral mediante la estimulación del sistema inmune del
huésped. El tratamiento conjunto con el agente inmunosupresor 2-cloroadenosina
(C1-Ade) o con ciclosporina A (cys-A) disminuyó el efecto de la fracción
del jugo, sustentando un mecanismo inmunomodulador. Además, la fracción
liberó varios mediadores de células efectoras murinas, como: factor
alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa), interleucina-1beta (IL-1beta), IL-10, IL-12
p70, interferón-gamma (IFN-gamma) y óxido nítrico (NO);
pero no tuvo actividad sobre IL-2 y suprimió la liberación de
IL-4. El incremento del tiempo de supervivencia y la curación ocurrieron
al combinar dosis sub-óptimas de quimioterápicos como: adriamicina,
cisplatino, 5-fluorouracilo y vincristina; lo que sugiere la aplicación
clínica de la fracción polisacárida del jugo como complemento
en el tratamiento del cáncer.6,7
El jugo del fruto tiene 2 glucósidos, 6-O-(beta-D-glucopiranosil)-1-O-octanoil-beta-D-glucopiranosa
y ácido asperulosídico. Estos compuestos suprimieron la transformación
celular inducida por 12-O-tetradecanoilphorbol-13-acetato (TPA) o por factor
de crecimiento epidérmico (EFG) y la actividad AP-1 asociada en células
epiteliales JB6 de ratón. La fosforilación de c-Jun inducida por
TPA o EGF, pero no las cinasas reguladas por señal extracelular o p38
cinasas, fue bloqueada por los compuestos del noni antes descritos; lo anterior
indicó que las cinasas N-terminales c-Jun fueron críticas en la
mediación de la actividad AP-1 inducida por TPA o EGF y la subsiguiente
transformación celular en células JB6.8
Otros compuestos han sido encontrados en el jugo del fruto. Se han identificado
3 glucósidos: 6-O-(beta-D-glucopiranosil)-1-O-octanoil-beta-D-glucopiranosa,
6-O-(beta-D-glucopiranosil)-1-O-hexanoil-beta-D-glucopiranosa y 3-metilbut-3-enil
6-O-beta-D-glucopiranosil-beta-D-glucopiranósido.9
Además, en la fracción del fruto soluble en n-butanol fueron identificados
los glucósidos, rutina y ácido asperulosídico; así
como, un éster ácido graso trisacárido identificado como
2,6-di-O-(beta-D-glucopiranosil)-1-O-octanoil-beta-D-glucopiranosa.10
El extracto etanólico del fruto pulverizado inhibió, in vitro,
la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y tuvo una concentración inhibitoria media
(CI50) igual a 163 µg/mL, mientras que
los controles con aspirina o indometacina inhibieron la COX-1 con CI50
iguales a 241 y 1,2 µg/mL respectivamente.11
Sin embargo, la administración de jugo del fruto maduro (50 % en agua
peso a peso), administrado en dosis de 20 g de material vegetal fresco/kg, por
vía oral, no tuvo efecto analgésico en el modelo de contorsiones
inducidas por ácido acético 0,75 % intraperitoneal (0,1 mL/10
g) en ratones OF-1 (F. Morón y otros. Laboratorio Central de Farmacología,
resultado no publicado).
Existe el reporte de que el jugo causó hiperpotasemia en un paciente
con insuficiencia renal crónica que llevaba una dieta baja en potasio.
La concentración de potasio en varias muestras de jugo fue de 56,3 mEq/L,
parecida a la que se encuentra en los jugos de naranja y de tomate.12
Un extracto hidroalcohólico 50 % de fruto seco, administrado en dosis
de 10 g de material vegetal seco/kg, por vía oral o subcutánea,
no causó toxicidad general en ratones.13
Las hojas contienen un dímero iridoide formado por 2 unidades de iridoides
unidos por un extraño grupo éter que inhibieron significativamente
al activador de proteína-1 (AP-1) inducido por radiación ultravioleta
B (UVB) en cultivo celular.14
En la hoja se identificaron 1 glucósido iridoide y 5 glucósidos
flavonoles. El irinoide existe como mezcla epimérica en solución.
Todos estos compuestos tuvieron actividad secuestradora de radicales libres,
efecto antioxidante in vitro, en concentraciones de 30 µM.15
El irinoide, citrifolinosida, inhibió el activador de proteína-1
(AP-1) inducido por UVB en cultivo celular.16
El extracto alcohólico de hojas tiernas mostró actividad antihelmíntica
in vitro contra Ascaris lumbricoides humano.19
Los extractos clorofórmico, hexánico y metanólico de la
hoja desecada en frío, aplicados respectivamente en dosis de <2 mg/placa,
> 1mg/placa y <1 mg/placa, tuvieron actividad antimutagénica, contra
mutágenos indirectos, en el modelo in vitro de Salmonella typhimurium
TA100. Sin embargo, no tuvieron efecto contra mutágenos directos en dosis
hasta 10 mg/placa.20
Damnacantal, una antraquinona aislada de la raíz, inhibió potentemente
las tirosina cinasas, tales como Lck, Src, Lyn y el receptor EGF. Además,
los autores concluyeron que el incremento inducido por radiación UV de
las cinasas reguladas por fosforilación extracelular y de las cinasas
de proteína activadas por estrés, pretratadas con damnacantal,
podría estar relacionado con el efecto estimulador del damnacantal sobre
la apoptosis inducida por radiación UV.21
El extracto acuoso liofilizado de raíz sin corteza, administrado en dosis de 800 mg/kg, por vía intraperitoneal, tuvo actividad analgésica significativa y en los modelos de plato caliente y de contorsiones en ratones. El efecto del extracto fue antagonizado por naloxona, lo que indica un efecto central tipo morfínico, y no mostró toxicidad en los ratones. Además, el extracto administrado en dosis de 1,6 g/kg, intraperitoneal, disminuyó todos los parámetros conductuales en los modelos de 2 compartimentos, de selección de luz/oscuridad y de la escalera; conjuntamente con el tiempo de sueño inducido. Estos resultados sugieren que el extracto tuvo efecto sedante.22
En esta revisión, se encontraron relativamente pocas referencias, en
total 47, en las bases consultadas.
Sólo 5 avalaron, en modelos preclínicos mayoritariamente in
vitro, la actividad farmacológica del jugo para los usos etnomédicos,
que se pudieran agrupar como, relacionados con cáncer e inmunoestimulación,4-8
así como dolor e inflamación.11
Este último se efectuó en el modelo de ciclooxigenasa 1 (COX-1)
in vitro. Esa enzima, si bien es inhibida por los fármacos antiinflamatorios
no esteroideos inespecíficos (AINE) como la aspirina, es la llamada ciclooxigenasa
constitutiva que se considera relacionada principalmente con los efectos adversos,
a diferencia de la COX-2 que está relacionada con las acciones farmacológicas
de interés terapéutico.
La ausencia de efecto analgésico del jugo que se encontró, no
contradice que puede ser capaz de inhibir la COX-1, como publicaron anteriormente
otros autores;11 pero sugiere que el jugo de
noni no tiene efecto sobre la COX-2 y por tanto carece de efecto analgésico
de tipo periférico como los AINE. No se espera que tenga actividad en
los modelos in vivo para estudiar efecto central, tipo morfina, porque
los fármacos de este grupo son activos en los modelos experimentales
para el dolor tanto periférico como central.
Los artículos sobre actividades del jugo o el fruto relacionadas con
el cáncer se caracterizan porque sólo en 2, uno in vitro4
y otro in vivo5, evaluaron el jugo;
2 estudiaron fracciones de polisacáridos in vivo6,7
y otro un compuesto químico aislado a partir del fruto.8
La experiencia, sobre validación de extractos de plantas medicinales,
en el Laboratorio Central de Farmacología de la Facultad de Ciencias
Médicas "Doctor. Salvador Allende de La Habana, Cuba, desde 1988,
ha llevado a considerar que los estudios in vitro suelen, con bastante
frecuencia, dar resultados falsos positivos o negativos. Esto se debe a que
los extractos, que más se asemejan al preparado de uso tradicional, suelen
ser mezclas acuosas muy complejas, con contenidos iónicos, osmolaridad,
pH y otras características, capaces de producir respuestas en los modelos
experimentales, que hagan falsamente pensar en la existencia de principios activos,
cuando en realidad se está observando un efecto causado por otros factores
de la composición del extracto que no se pueden controlar.
Otro aspecto muy importante a considerar, es la respuesta a principios activos
puros extraídos de la parte de la planta en estudio; la demostración
de un efecto biológico, de un compuesto o fracción activa, no
permite asegurar que el extracto crudo produzca la misma actividad por las múltiples
interacciones de sus numerosos componentes.
La seguridad del empleo en humanos, está sustentada solamente por 1
trabajo sobre toxicidad aguda de un extracto hidroalcohólico del fruto;13
mientras que 1 artículo explica en pacientes con insuficiencia
renal la posibilidad de efectos adversos, por su rico contenido en K+.
Muchos de los usos que se proponen para el jugo requieren administraciones durante
períodos de tiempo prolongados, lo que requiere ser evaluado, al menos,
en modelos de toxicidad subcrónica y estudiar la genotoxicidad. Los efectos
adversos pueden escapar a la sabiduría popular y pasar inadvertidos cuando
el uso prolongado hace más difícil la asociación de causalidad
con el remedio que consume. De manera anecdótica, personas que lo consumen
o lo consumieron han comentado a los autores que bajaron de peso, lo anterior
puede verse por algunos como otro efecto beneficioso, pero vale preguntarse:
¿no será un efecto tóxico? De hecho, la pérdida
o no ganancia de peso es uno de los signos posibles de toxicidad cuando se hace
un estudio subcrónico preclínico en animales.
Las hojas14-20 y raíces21-22
de la planta están menos investigadas que el jugo.
Por lo antes expuesto, se puede concluir que la información científica
disponible no permite validar los usos y la seguridad del empleo de Morinda
citrifolia porque está limitada a estudios preclínicos farmacológicos
y carece de un mínimo de investigaciones toxicológicas que respalden
la seguridad. Esto es particularmente relevante en tratamientos para problemas
de salud de complejidad como el cáncer.
El uso popular y la información científica interesante, aunque limitada, conducen a recomendar que se profundicen los estudios farmacológicos preclínicos y que se realicen las investigaciones toxicológicas, en extractos estandarizados, que permitan hacer un ensayo clínico en pacientes en un futuro cercano con el objetivo de establecer realmente la eficacia y finalmente la efectividad.
Antecedents: Morinda citrifolia L. is a traditional medicinal plant,
which has been attributed diverse properties; however, a few papers have been
published scientifically validating its use.
Objective: To review and update the scientific information supporting the medical
use of this species, particularly of its fruit.
Methods: The key words Morinda citrifolia, Morinda litoralis or
Morinda bracteata were used to make a review in the available databases
(Pubmed, COCHRANE, ESBCO, SCIELO, LILACS, CUMED, MEDNAT, RECU). Starting from
these results, the original articles were searched and information was analyzed
to relate each etnomedical use to the scientific papers that could validate
their pharmacological action and the toxicological safety.
Results: 47 references were found in the consulted databases. Only 5 supported,
in preclinical models mostly in vitro, the pharmacological activities
of the fruit juice for etnomedical uses connected with cancer and immunostimulation,
pain and inflammation. The safety of its use was only supported by one paper
on acute oral toxicity carried out with ethanolic extract from fruit and one
article reported a patient that showed the potentiality of adverse effects in
those with renal failure. The leaves and roots of the plant are less investigated
than the fruit.
Conclusions: The available scientific information does not allow to validate
the uses and safety of the traditional utilization of Morinda citrifolia,
since it is limited to preclinical pharmacological studies and the toxicological
investigations supporting its safety are insufficient.
Key words: Morinda citrifolia, fitotherapy, medicinal plants, complementary
medicine, etnomedicine, toxicity.
Recibido : 1 de noviembre de 2004. Aprobado: 2 de noviembre de 2004.
DrC. Francisco J. Morón Rodríguez. Facultad de Ciencias
Médicas "Dr. Salvador Allende".Laboratorio Central de Farmacología.
Carvajal e/ Agua Dulce y A, Cerro. La Habana,Cuba. CP 12000
Telf. (53-7) 406571 al 73 Ext. 1048 ó 1034. e-mail: moron@infomed.sld.cu
1 Doctor
en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Farmacología.
Profesor Titular.
2 Doctora en Medicina.