ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

 

 

El valor del ácido fólico en la prevención primaria de defectos congénitos y otras enfermedades del ser humano

The consumption of folic acid for primary genetic prevention of congenital defects and other human diseases

 

Reinaldo Menéndez García

Centro Provincial de Genética Médica de Pinar del Río. Cuba

 


RESUMEN

Se realizó una revisión de la bibliografía que ha reportado el valor del ácido fólico, vitamina perteneciente al complejo B, cuya ingestión en etapa preconcepcional contribuye a la prevención de defectos congénitos y otros problemas relacionados con la salud del ser humano. El déficit de ácido fólico ocasiona daños en la formación de las estructuras del Sistema Nervioso Central al reducir la disponibilidad de tetrahidrofolato que predispone a los defectos del tubo neural. Si todas las mujeres consumieran la cantidad recomendada de ácido fólico antes y durante la primera etapa del embarazo, se podría prevenir hasta un 70 por ciento de todos los defectos de este tipo. El  ácido fólico constituye una herramienta útil en la prevención de las cardiopatías congénitas, otros defectos que puedan acompañarlas, el paladar hendido, labio leporino, malformaciones del tractus urinario como la extrofia de vejiga, de las extremidades, defectos abiertos de la pared abdominal como la gastrosquisis u onfalocele y se ha reportado su efectividad en la prevención del Síndrome Down. Actúa en la eritropoyesis y disminuye los niveles de homocisteína, un aminoácido que de estar aumentado en el flujo sanguíneo, incrementa el riesgo para enfermedades cardiovasculares, las demencias y la enfermedad de Alzheimer. Para mujeres que buscan un embarazo se recomienda el consumo mínimo de 400 microgramos al día de la forma sintética del ácido fólico. En Cuba, una dosis ideal diaria sería una tableta de 1000 microgramos (1 miligramo) diario.

Palabras claves: Ácido fólico, Defectos congénitos, Prevención


ABSTRACT

This article presents a review of the literature that analyzes the benefits of folic acid, vitamin from complex B whose ingestion in preconcepcion contributes to the prevention of congenital defects and other problems related to the health of human beings.  A Folic acid deficiency may cause anomalies in the structures of the Central Nervous System by reducing the tetrahidrofolate levels that predisposes to neural tube defects. If all women intake the recommended amount of folic acid before and during first stage of pregnancy, they could prevent up 70 percent of such defects. It is a useful tool for prevention of congenital cardiopathies, and other associated defects, such as cleft upper lip and palate, malformations of the urinary tract, limbs, bladder extrophy, open defects of the abdominal wall such as gastrosquisis or onfalocele. It is also effective for prevention of Down´s Syndrome. It participates in the eritrophoyesis and it diminishes the homocistein levels, an amino acid that increases the risk for cardiovascular diseases, Alzheimer’s disease and other dementias.  For women that want a pregnancy the consumption of 400 mcg is recommended, as a daily dose in the synthetic way of folic acid. In Cuba, a daily ideal dose would be 1000 mcg (1 milligram) every day.

Key words: Folic acid, congenital defects, prevention


INTRODUCCIÓN

En la aparición de muchas enfermedades existe una interacción genoma-ambiente, lo que es igual a decir factores genético - factores ambientales, donde ambos elementos mantienen una relación dinámica.

El concepto de “el ambiente” es complejo y generalmente se ha asociado con el hábito de fumar, el consumo de drogas, exposiciones a sustancias tóxicas, educación, y estado socio-económico. Sin embargo, los hábitos dietéticos y el tipo de alimento que consumimos  (o dejamos de consumir) es el factor medioambiental al que todos estamos  permanentemente sometidos y tiene una especial importancia para la calidad de vida y el funcionamiento endógeno o celular. Por consiguiente, los hábitos dietéticos son importantes factores medioambientales que modulan la expresión de los genes durante la vida de un individuo.

La relación de la dieta con el origen de enfermedades acapara cada día más la atención de la ciencia. Con el descubrimiento del Genoma Humano se ha visto facilitada la interpretación de la relación genes-dieta o genes-nutrientes como causa de defectos congénitos. 1

Los beneficios potenciales que ejercerá la genómica para la prevención de las enfermedades a través de la dieta son enormes. Este acercamiento es considerado el futuro de las investigaciones en el campo de la de la nutrigenómica y dará gran peso a los hábitos de vida en la prevención de las enfermedades en sentido general.

La Genética seguirá teniendo, también en este campo, un peso muy importante a través de una nueva rama que se desarrolla de manera acelerada: La genómica nutricional.

En 1975 Armstrong analizó la relación entre la incidencia del cáncer y la dieta en 23 países para 27 tipos diferentes de tumores y las tasas de mortalidad para 14 de ellos, concluyendo que las variables dietéticas tuvieron una fuerte relación con el origen de varios tipos de cáncer, particularmente el colon y cáncer de mama. Dentro de los estudios posteriores merece destacar los realizados por Doll y colaboradores, cuando estimaron que los factores dietéticos contribuyeron al 35% (con un intervalo de confianza del 10 al 70%) de muertes por cáncer en los Estados Unidos. 2,3

La idea de que una dieta inadecuada es una causa importante de cáncer llevó a varias organizaciones de salud a formular pautas dietéticas para reducir su riesgo a nivel de la población. 4

En un reciente estudio realizado por el Centro Provincial de Genética Médica de Pinar del Río, a través de los Masteres en Asesoramiento Genético ubicados en cinco áreas de la Atención Primaria de Salud, al entrevistar a 1210 mujeres en edad reproductiva, se determinó que sólo el 3,6% de ellas ingerían tabletas de ácido fólico de manera preventiva.

En este artículo se argumentan las bondades del ácido fólico en la prevención de los defectos congénitos y de la morbimortalidad en general, como elemento importante para lograr mayor calidad de vida y mejoramiento de los indicadores de salud.

El ácido fólico. Características bioquímicas, absorción y metabolismo.

El ácido fólico, descubierto en 1945 por los laboratorios Lederle, también conocido como folato, folacina o vitamina B9, es una vitamina perteneciente al complejo B, es el término más utilizado para referirse a una familia de vitámeros de actividad biológica relacionada que toma su nombre del latín folium (hoja), ya que por primera vez se aisló de las hojas verdes de verduras. 5

Es una sustancia amarilla, cristalina, que pertenece al grupo de los compuestos conocidos como pterinos. Bajo este nombre se agrupan un gran número de compuestos similares química y nutricionalmente al ácido fólico, como son los folatos, la folacina y el pteroilmonoglutamato. Preferencialmente se han denominado folatos, por ser este un nombre más corto y fácil de abreviar. Se presenta en 150 formas diferentes, la mayoría presentes en los alimentos en formas reducidas, lábiles y de fácil oxidación. Se puede perder del 50 - 95% de los folatos durante los procesos de cocción y preparación. También se presentan pérdidas considerables durante el almacenamiento de los vegetales a temperatura ambiente. Por ser  soluble en agua, se puede eliminar por la orina. 6

Solo los monoglutamatos se absorben por el intestino delgado. El ácido fólico, que suele presentarse en la forma de poliglutamato en los alimentos, se descompone a la forma de monoglutamato por la folil conjugasa del páncreas y la conjugasa de la mucosa de la pared intestinal. 7

La función principal de este grupo de compuestos es actuar como coenzima en el transporte de fragmentos simples de carbono. El ácido tetrahidrofólico es un portador de formil de carbón único, hidroximetilo o grupos metilo. Tiene una acción importante en la síntesis de las purinas, guanina y adenina y de la pirimidina timina, que son compuestos que se utilizan para la formación de nucleoproteínas: ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN), que son esenciales para la división celular. 6,7

Cuando se agrega artificialmente se llama Ácido Fólico y como componente natural de las comidas se llama folato. El ácido fólico no se almacena, los seres humanos no lo pueden sintetizar y se requiere de su ingestión diaria por lo que se considera un nutriente esencial. Como el organismo lo almacena en pequeñas cantidades, las dietas sin ácido fólico ocasionan deficiencias en pocos meses. Es un compuesto crucial para el crecimiento, multiplicación, y migración celular necesarios para el cierre del tubo neural, proceso que depende de una división celular rápida. 8

La enzima 5,10 metil tetrahidrofolato reductasa es la encargada de convertir el folato que se ingiere en la dieta en tetrahidrofolato. Alteraciones en el gen para esta enzima (polimorfismos genéticos) pueden restringir la disponibilidad del tetrahidrofolato, lo que provoca defectos congénitos. 8

En presencia del adenosín difosfato (NAD) el ácido fólico se reduce a ácido tetrahidrofólico (THFA), que se une con una unidad de carbono para formar ácido formiltetrahidrofólico que es mucho más estable. El THFA participa en la interconversión de la serina y glicina, la oxidación de la glicina, la metilación de la homocisteína a metionina con vitamina B12 como cofactor y la metilación del precursor etanolamina a la vitamina colina. Es esencial para la formación de eritrocitos y leucocitos en la médula y en su maduración, por la acción que tiene como transportador de carbono único en la formación del grupo hemo. Su deficiencia es causa de anemia megaloblástica y otros trastornos hematológicos, principalmente en recién nacidos. 7 Una deficiencia de Vitamina B12 puede ocasionar deficiencia de ácido fólico, al producir atrapamiento de la forma metabólicamente inactiva 5- metil tetrahidrofolato. 6

El gen de la enzima 5,10 metil tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) ha sido ubicado en el cromosoma 1 (región 1p36.3). El error molecular que produce el defecto es el polimorfismo del gen que codifica para la enzima MTHFR, en la cual existe una sustitución de citosina por timina en el nucleótido 677 (677 C-T) trayendo consigo la sustitución de alanina por valina en la proteína. Una de cada 7 personas de la población presenta este polimorfismo que provoca una enzima con menor estabilidad y nivel de actividad, lo cual es responsable del déficit de folatos por lo que se requiere de un incremento en la administración. Las mutaciones de la MTHR no solo se asocian a la no disyunción productora de aneuploidías sino a otros defectos congénitos como los cardiovasculares y del Sistema Nervioso Central. 8

La frecuencia de este polimorfismo en la población es un argumento esencial a favor de la suplementación preventiva de ácido fólico sintético y natural a la población, además de la dieta.

Unido a la ya mencionada mutación de la metil tetrahidrofolato reductasa, se han identificado otras que provocan alteraciones en enzimas participantes en el metabolismo del ácido fólico y provocan su deficiencia: Cistationin ß sintetasa, 5 Metil tetrahidrofolato homocisteína S metiltransferasa y la metionina sintetasa reductasa. 8

Estudios posteriores han sugerido la participación de otros polimorfismos en otros genes como factores de riesgo para las deficiencias de folatos: 8,9

- Gen que codifica la enzima metionina sintetasa reductasa (MSR): sustitución de la adenina por guanina en la posición 66 (66A-G).
- Gen que codifica para la enzima MTHFR: sustitución de adenina por citosina en la posición 1298 (1298 A-C).
- Gen que codifica para la enzima MSR: sustitución de adenina por citosina en la posición 2756 (2756 A-C).

Fuentes de ingreso, absorción y déficit de ácido fólico

Las fuentes de ingestión son amplias y los más ricos son los productos animales como carne, hígado, huevo entero y leche, productos vegetales de hojas verdes, lentejas, garbanzos, naranjas, cereales integrales, semillas de sésamo y de girasol, raíces, la habichuela y el maní, aunque el incremento de la ingestión de alimentos en forma natural ricos en folatos no es tan eficiente en el incremento de las concentraciones séricas ni en eritrocitos de ácido fólico como el suplemento adicional y la fortificación de alimentos con esta vitamina para suministrar a gestantes, mujeres en edad reproductiva y población en sentido general, por lo que esta vía sería la más aconsejable. 10 El organismo absorbe aproximadamente el 50 por ciento del folato contenido en los alimentos, mientras que puede absorber cerca del 85 por ciento del ácido fólico presente en los alimentos enriquecidos y el 100 por ciento del ácido fólico de los suplementos vitamínicos. 10

Las mujeres epilépticas, que ingieren medicamentos como la Carbamazepina, el Valproato de Sodio o Magnesio o la Fenitoína, las que ingieren píldoras anticonceptivas antes del embarazo y las diabéticas, pueden tener un déficit de ácido fólico producido por el efecto de los propios fármacos, por lo que constituyen un grupo de riesgo para defectos congénitos. En ellas es importante el tratamiento preventivo preconcepcional.

Los alimentos que se cocinan demasiado, pierden su riqueza en ácido fólico y en vitaminas. Algunos medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos, metrotexate, aspirina, aminopterín, y sustancias como el etanol y el cigarro inhiben la enzima folato conjugasa y por tanto producen deficiencias de la vitamina con las consecuencias propias de sus deficiencias.10, 11

Los defectos de cierre del tubo neural (DTN) desde el punto de vista epidemiológico.

El déficit de ácido fólico ocasiona daños en la formación de la médula espinal y el cerebro. Los defectos del tubo neural (DTN), son malformaciones muy graves del Sistema Nervioso Central. Dentro de ellos encontramos la anencefalia, espina bífida y encefalocele.

Factores genéticos y medioambientales que reducen la disponibilidad de tetrahidrofolato predisponen a los defectos del tubo neural. Esta es una estructura embrionaria que debe cerrarse entre la tercera y cuarta semana de la gestación, por lo que las acciones preventivas para reducir o eliminar su aparición deben realizarse antes de que la mujer quede embarazada, ya que como promedio la captación de la gestación en Cuba es alrededor de las 10 semanas, cuando ya el defecto congénito está presente.

Los defectos de cierre del tubo neural (DTN), son las malformaciones congénitas más frecuentes después de las cardiopatías congénitas. Ocurren con una frecuencia de 1 a 3 por cada 1000 nacimientos, 7 siendo de los defectos que más contribuyen a la mortalidad infantil y a la discapacidad, cuando no se diagnostican prenatalmente.

Cada año nacen aproximadamente 400 000 recién nacidos con DTN en todo el mundo. Se estima que los gastos médicos y quirúrgicos anuales que ocasiona este tipo de defecto en los Estados Unidos superan los 200 millones de dólares. 6

El valor del ácido fólico en la prevención de enfermedades.

Las cardiopatías congénitas constituyen el 50% de todos los defectos congénitos y de ellas el 50% causan muerte en el primer año de vida. Algunas de ellas dependen de la migración de las células de la cresta neural cardiaca. Se ha involucrado a un gen en el transporte de folatos (RFC-1), cuyas variantes polimórficas G80/G80 y G80/A80 están estadísticamente asociados a estos defectos, por lo que en este caso, también el ácido fólico sería una herramienta útil para su prevención.

Muchos estudios han reportado aumento en el riesgo de enfermedad coronaria isquémica, asociada con ingestas bajas ó niveles sanguíneos bajos de folatos, calculándose que hasta un 10% de los padecimientos coronarios pueden deberse a hiperhomocisteinemias.

La homocisteína es un aminoácido tóxico indispensable, que se encuentra normalmente en el organismo y se origina en el proceso de metilación de aminoácidos. Los niveles de homocisteína mayores de 10 micromoles/litro actúan como factor de riesgo cardiovascular para el infarto del miocardio, tromboembolismo y estenosis carotídea. Igualmente se ha relacionado con la patogénesis de la enfermedad vascular y con la ateroesclerosis. 12-14

El mecanismo involucrado se relaciona con los cambios en el efecto sobre el fibrinógeno y la lipoproteína a (LPa), que aumenta la coagulación y disminuye la capacidad vasomotora hasta producir rigidez arterial. 12


Respecto a la carcinogénesis, la deficiencia de folato puede contribuir a una defectuosa síntesis de ADN favoreciendo la aparición neoplásica por la disponibilidad de metionina, lo cual interfiere con la metilación normal del ADN. La contribución de los folatos al riesgo de cáncer no está definida completamente, sin embargo existen evidencias considerables de que un estado deficiente de folatos se asocia con riesgo de cáncer colo-rectal, gastrointestinal, del cuello uterino y de mama. 13,14 En la tabla 1 se mencionan algunos de los hallazgos de estudios clínicos referentes a la importancia del ácido fólico en la prevención del cáncer.

Recientemente, se ha descubierto que su déficit predispone a otras enfermedades del adulto como las demencias. En personas que consumen alcohol, estos riesgos se incrementan porque el alcohol disminuye la absorción de folatos y hace más evidentes los riesgos de su deficiencia. 1

Estudios realizados de forma aleatoria han evidenciado que un suplemento de ácido fólico preconcepcional previene los defectos del tubo neural y otras malformaciones. 15-17 Se ha asociado con la aparición de paladar hendido y labio leporino, malformaciones del tractus urinario como la extrofia de vejiga, de las extremidades, defectos abiertos de la pared abdominal como la gastrosquisis u onfalocele.

Además de ayudar a prevenir determinados defectos congénitos, el ácido fólico cumple otras funciones importantes durante el embarazo. Las mujeres embarazadas necesitan ácido fólico adicional para la eritropoyesis, también ayuda al rápido crecimiento de la placenta y el feto lo necesita para producir nuevo ADN a medida que se multiplican las células.

Sin la cantidad adecuada de ácido fólico la división celular podría verse afectada, lo que podría llevar al desarrollo insuficiente del feto o la placenta. Las mujeres con deficiencia de ácido fólico tienen más probabilidades de tener un hijo prematuro. 18 (Tabla 2)

Las mujeres que tienen dificultades en metabolizar el ácido fólico presentan mayor riesgo de tener hijos con Síndrome Down. Estudios recientes han reportado una mutación de la enzima metiltetrahidrofolato reductasa, relacionada con la reducción de su actividad, conllevando a un metabolismo anormal del fólico y un riesgo de 2.6 a 3,2 veces mayor de tener descendencia afectada con Síndrome Down. 19, 20

Además de lo ya mencionado, el ácido fólico junto con la Vitamina B12, actúa en la formación de los glóbulos rojos normales; previene las úlceras bucales, favorece el estado del cutis, retarda la aparición de las canas, ayuda a aumentar la leche materna para la lactancia, protege contra el parasitismo intestinal y la intoxicación alimentaria por comidas en mal estado. Por otra parte, se reconoce que ayuda a incrementar el apetito y estimula la formación de ácidos digestivos. Forma parte del tratamiento recomendado para ciertos trastornos menstruales y úlceras en miembros inferiores. 18,19

Existen investigaciones que relacionan el bajo consumo de ácido fólico con la osteoporosis, artritis reumatoidea, cataratas, constipación, aunque no hay aún suficientes evidencias clínicas. 18,19Investigadores de Holanda y Suiza descubrieron que tomar ácido fólico mejora el rendimiento cerebral de los adultos mayores y podría ayudar a reducir el riesgo de demencia y de la enfermedad de Alzheimer, compararon el impacto de los suplementos de ácido fólico con un placebo, en un estudio en el que participaron 818 hombres y mujeres de 50 a 70 años durante tres años y demostraron que la ingesta de suplementos de ácido fólico mejora el desempeño en pruebas que miden la velocidad de procesamiento de la información y la memoria, funciones que se conoce, que decaen con la edad. 21 (Tabla 3)

El folato no aumenta el riesgo de aborto, embarazo ectópico o nacido muerto, aunque sí puede aumentar las posibilidades de embarazos múltiples. Tampoco se reportan casos de intolerancia a la ingestión del suplemento.

 ¿Qué debemos recomendar?

Si todas las mujeres consumieran la cantidad recomendada de ácido fólico antes y durante la primera etapa de la gestación, se podría prevenir hasta un 70 por ciento de todos los defectos del tubo neural. 15

Para mujeres que se preparan para un embarazo se recomienda el consumo de 400 microgramos al día de la forma sintética del ácido fólico como mínimo. 6 En Cuba, una dosis ideal diaria sería una tableta de 1000 microgramos (1 miligramo). Si se ha tenido un hijo anterior con un defecto congénito abierto la dosis que recomendamos es de 5 miligramos al día, que de hecho es la indicación más frecuente de los médicos cubanos.

Se recomienda administrar el ácido fólico junto a la Vitamina B12 (1000 microgramos de vitamina B12 junto a 400 microgramos de ácido fólico), ya que si no se acompaña pudiera llevar a esconder las necesidades de B12, crea un desbalance entre las concentraciones de ambas vitaminas, se desarrolla una deficiencia de cobalamina con anemia megaloblástica y afectación del sistema nervioso, produciéndose daño neurológico. 22-24

Un tema de debate es la tendencia de los médicos de la atención prenatal a administrar el ácido fólico a las gestantes sólo en las primeras 12 semanas, cuando en realidad debía ser en toda la gestación, debido al continuo proceso de crecimiento y desarrollo del embrión y del feto, donde el folato no solo participa en los procesos señalados sino también en la metilación del ADN, proceso imprescindible para la constante división y crecimiento celular y que ocurre durante todo el periodo de gestación . 22, 25-27

A pesar de las evidencias anteriores, las estrategias de ingestión de folatos no han sido efectivas, por lo que debemos incrementar la conciencia social sobre su rol protector trabajando desde la promoción de salud. Si consideramos que las malformaciones congénitas son la segunda causa de muerte en el menor de un año, es fácil entender el rol que cumple esta vitamina. Teniendo en cuenta que el ácido fólico previene la aparición del Síndrome Down, infecciones del embarazo, hemorragia uterina, desprendimiento abrupto de placenta, bajo peso al nacer, retardo del crecimiento y prematuridad, se deduce la importancia de incluirlo en las estrategias de promoción de salud desde la vida prenatal que incluya no solo a las mujeres en edad reproductiva y gestantes, sino para toda la población.

En este campo nos encontramos con obstáculos hacia los que deberíamos encaminar las  acciones preventivas: 1) Suplementar preconcepcionalmente con folatos a todas las mujeres en edad reproductiva; 2) Aumentar el nivel de información de la poblacional e instituciones de salud en relación con estos conocimientos; 3) Incrementar el control preconcepcional y captaciones de embarazo tardías; 4) Lograr un adecuado trabajo de asesoramiento genético preconcepcional a nivel de la Atención Primaria de Salud,  5) Incrementar el conocimiento de la problemática por los directivos y las personas que trazan las políticas de salud y 7) Utilizar la divulgación por parte de los medios de difusión y diseñar estrategias eficaces en la promoción y educación para la salud.

Trasladar esta recomendación a la práctica ha de significar un importante desafío de los profesionales de la salud para transformar esta realidad.

Si las bondades del ácido fólico son tantas, si con su utilización se mejora la calidad de vida, se reduce el nacimiento de individuos con defectos congénitos, se hace más saludable la vida de los adultos, mejora la salud materno infantil y si además el producto está disponible, los recursos humanos están formados y la organización de la sociedad permite trabajar aplicando los principios de integración multidisciplinaria e intersectorial ¿por qué no trabajar en este campo por el bien de la sociedad y la calidad de vida de nuestros seres humanos?

 

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Recibido: 7 de julio de 2007
Aprobado: 10 de marzo de 2008

 

Dr. Reinaldo Menéndez García. Especialista de Segundo Grado en Genética Clínica del Centro Provincial de Genética Médica de Pinar del Río. Profesor Auxiliar de Genética Médica de la Facultad de Ciencias Médicas “Ernesto Che Guevara”. Cuba. E. Mail: generey@princesa.pri.sld.cu