ARTÍCULO ORIGINAL

 

Mosaicismo de aneuploidías de los cromosomas sexuales en el diagnóstico prenatal

Mosaicism of aneuploidias of sexual chromosomes in prenatal diagnosis

 

Luis A. Méndez Rosado,I Olga Quiñones Maza,II Iranelis Román,IIIAnduriña Barrios,IV Michel Soriano,V Nereida González,VI Elena Delmonte,VII Damaris García,VII Enny Morales,IX Minerva García,X Luanda Maceiras,X Mercedes Cabrera,X Marilyn del Sol,X Ursulina Suárez.X

 

I, IV, V, VI, VII,VIII, IX, X Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.
II,III Laboratorio de Citogenética. Hospital Docente Gineco- Obstétrico "Ramón González Coro". La Habana. Cuba.


RESUMEN

El mosaicismo, de las aneuploidías sexuales es relativamente frecuente en el Diagnóstico Prenatal Citogenético, comparado con otros tipos de mosaicismos cromosómicos. En una serie de 16 950 amniocentesis se determinó la frecuencia de este tipo de mosaicismo en nuestro medio, su efecto en el fenotipo fetal y la influencia del porcentaje de la línea aberrada en la manifestación de malformaciones. Como resultado, se describen 18 casos de mosaicos sexuales para una frecuencia de 37,5%. El 50% de los mismos correspondió a la aberración cromosómica 45,X/46,XX. Se detectó solo un 11,1% (2/18) de alteraciones fenotípicas, sin encontrar una influencia determinante del porcentaje de la línea aberrada. Se halló un alto índice de interrupciones de embarazos entre estos casos de mosaicismo de los cromosomas sexuales, lo cual no coincide con los reportes de la literatura.

Palabras clave: Diagnóstico Prenatal, mosaicismo cromosómico, mosaicismo de las aneuploidías sexuales.


ABSTRACT

Mosaicism of sexual aneuploidias is relative frequent in the Prenatal citogenetic diagnosis as compared to other types of chromosomal mosaicism. In this series, 16 950 amniocentesis are analyzed in order to determine their frequency of appearance in our environment, its effect is the fetal phenotype and the influence of the percentage of appearance in the abnormal line. Eighteen cases were reported for a frequency of 37,5 in the cases of chromosomal mosaicism of our samples, the 50 % of them correspond to 45, X /46,XX. 11,1 % of phenotypic affections were detected without finding a determinant influence of the appearance percentage of the abnormal line. A high index of pregnancy interruptions in these cases of mosaicism is reported.

Keywords: Prenatal diagnosis, chromosomal mosaicism, mosaicism of sexual aneuploidias.


INTRODUCIÓN

Las anomalías cromosómicas sexuales son las más frecuentes al nacimiento, se estima que tienen una incidencia de 1 en 300-400 embarazos. Aproximadamente el doble de la frecuencia reportada para la trisomía del par 21.1 En el diagnóstico prenatal citogenético (DPC) la incidencia de estas anomalías en mujeres mayores de 35 años es de 1 en 250.2

Los individuos con anomalías cromosómicas sexuales tienen un riesgo incrementado de desarrollar problemas durante la etapa de maduración sexual, sin embargo muchos de ellos se encuentran en rangos normales de desarrollo y el retraso mental es infrecuente en estas afecciones cromosómicas.1 En gran medida esto se puede explicar debido al fenómeno de inactivación del X como un mecanismo de compensación de dosis, lo que provoca que al existir un desbalance numérico de dicho cromosoma los efectos sean mitigados, aunque no eliminados totalmente, por inactivación del X supernumerario o por la no inactivación del único X remanente.3

En los llamados mosaicos cromosómicos sexuales, cuando la línea afectada se presenta al unísono de una línea cromosómica normal, este riesgo disminuye considerablemente. Los cariotipos más frecuentes incluyen los mosaicos con una línea normal y una línea aberrada que puede ser: 45,X; 47,XXY; 47,XXX y 47,XYY.1

Este trabajo presenta los resultados de un estudio en 16 950 amniocentesis realizadas para el DPC y con el objetivo de determinar las frecuencias del mosaicismo cromosómico de las aneuploidías sexuales, conocer cuáles son los mosaicos cromosómicos de aneuploidías sexuales más comunes en esta serie y describir aquellos casos en que se detecten malformaciones fetales y la posible influencia en ello del porciento de aparición de la línea aberrada en el mosaico.

 

MÉTODOS

Se hizo un análisis retrospectivo del mosaicismo de aneuploidías sexuales en 16 950 cultivos de amniocitos obtenidos a partir de amniocentesis realizadas para el DPC durante el período 1984-2007. El DPC se realizó en el laboratorio de citogenética del Centro Nacional de Genética Médica de Ciudad de La Habana.

A partir de aproximadamente 20 mL de líquido amniótico en cada caso, se cultivaron como mínimo 3 frascos de cultivo y se analizaron 15 metafases. El cariotipo se realizó de al menos dos células.

Los criterios de inclusión para considerar un caso de mosaicismo cromosómico fueron los siguientes:

- Aparición de al menos 2 líneas celulares una normal y una aberrada en diferentes frascos de cultivo del DPC.

- Análisis de al menos 10 metafases por caso, con bandas GTG de rutina.

 

RESULTADOS

En el análisis de 16 950 casos de DPC, fueron hallados 48 casos de mosaicos cromosómicos. De ellos, 18 correspondieron a mosaicos de aneuploidías sexuales, lo que representa un 37,5% (Tabla 1), mientras que el mosaicismo de aneuploidías autosómicas estuvo presente en el 33,3 % del total de los casos (16/48).

A continuación se describen los mosaicos sexuales encontrados:

45,X/ 46,XX

El mosaicismo de Síndrome Turner fue el más frecuente dentro de los mosaicos sexuales, representó el 50% y constituyó el 18,7 % (9/48) de todos los mosaicos hallados en nuestro estudio. De los 9 casos con 45,X/46,XX, siete embarazos fueron interrumpidos por decisión de los padres posterior al asesoramiento genético, un embarazo fue continuado y del otro no se tuvo información. En tres casos no se corroboró el resultado del diagnóstico prenatal.

El caso II-1 donde el DPC resultó en 45,X[20]/46,XX[10], solo apareció la línea monosómica en el estudio de sangre, único tejido disponible.

En el caso II-2 se observaron cinco células con la línea monosómica, de 33 que se analizaron en el DPC (15,1 % de la línea aberrada), y solo se reportaron células 46,XX en el estudio de sangre del material abortivo, dado que el cultivo de piel fue fallido.

En el caso II-3 solo se hallaron dos células con la monosomía del X, de 14 analizadas en el DPC (14,2% de la línea aberrada), y la línea 45,X no fue hallada a pesar de analizar piel y sangre fetales en los estudios de corroboración.

En el caso II-4, el mosaicismo 45,X/46,XX tuvo confirmación de los resultados hallados en el DPC, en sangre periférica (no hubo otro tejido disponible).

No fueron estudiados cuatro casos, de ellos en el caso II-7, en que los padres decidieron continuar el embarazo, nació una niña aparentemente normal y no se realizaron estudios de confirmación por decisión de los padres. Otro
caso, el II-8 fue un óbito fetal detectado después de las 23 semanas de gestación que no fue posible estudiar. Los casos II-5 y II-6 no se estudiaron en el laboratorio. Del caso II-9 no se pudo colectar información.

En esta serie de mosaicos de Síndrome de Turner sólo hubo dos casos que presentaron afecciones fenotípicas. En el caso II-1 se detectó retardo del crecimiento intrauterino, y en el estudio de confirmación solo se halló la línea 45,X. El caso II-2 presentó paladar hendido, malformación que no se ha reportado relacionada con este síndrome.

46, X, i(X) (q10) [8]/45, X [2]/ 46, XX [4]

En el estudio prenatal se encontró estas tres líneas celulares en un feto con higroma quístico del cuello. En el estudio de confirmación que se realizó en el material abortivo, el resultado de la piel mostró las tres líneas celulares presentes en el DPC. En sangre solo fueron halladas las líneas 45,X y 46,XX . En este caso se presentó la combinación de una aberración numérica y una estructural, la monosomía del cromosoma X y el isocromosoma de brazo largo del cromosoma X, la combinación de ambas produce Síndrome de Turner. El isocromosoma de brazo largo del X es el más común de los reordenamientos estructurales y está presente en el 10-15 % de los individuos con Síndrome de Turner.

El higroma quístico es una malformación que frecuentemente aparece asociada al Síndrome de Turner.

47,XXX/46,XX

De los mosaicos cromosómicos sexuales que reportamos con más frecuencia en nuestro estudio está el 47,XXX/46,XX que fue detectado en cuatro casos, lo que representa una frecuencia del 8,3% (4/48) del total de mosaicos reportados (Tabla 1).

En estos casos se interrumpieron tres embarazos y el material abortivo fue normal. En ninguno de ellos se realizaron estudios de confirmación citogenética. Estos casos presentaron bajos porcentajes de aparición de la línea aberrada en el DPC: caso II-10, 17,6% (3/17); caso II-11, 10,5% (4/38) y caso II-12, 14,2% (3/21).

El cuarto caso llegó a término (II-13), con el nacimiento de una niña con fenotipo normal. Se realizó el estudio de confirmación y la línea con trisomía del cromosoma X fue hallada en sangre periférica. Este caso presentó siete células con 47,XXX de las 23 analizadas prenatalmente (30.4% de la línea aberrada).

47, XXY/46, XY

Entre los casos de mosaicismo de los cromosomas sexuales, fueron detectados 2 casos de mosaicos de Síndrome de Klinefelter (47,XXY/46,XY), 2/18 (11,1%). En ambos casos los embarazos fueron interrumpidos por decisión de la pareja y no se hallaron malformaciones en el análisis del material abortivo. En el DPC se hallaron tres células trisómicas de 10 analizadas en el caso II-14 (30% de la línea aberrada). En el caso II-15 aparecieron 4 células 47,XXY de 15 analizadas (26,6% de la línea aberrada). El primero de los casos fue confirmado en estudio de piel fetal, el segundo no fue estudiado.

45, X/ 46, XY

Dentro de los mosaicos sexuales que tuvieron una menor frecuencia en nuestra serie estuvo el 45,X/46,XY en un caso (II-16). Se hallaron seis células monosómicas para el X de 25 que fueron analizadas. El embarazo se interrumpió por decisión de la pareja, el feto resultó normal en el análisis físico. En los estudios de corroboración del DPC la línea 45, X no se detectó en el análisis cromosómico de la sangre y piel fetal.

47,XYY/46,XY

Este tipo de mosaicismo fue hallado en un solo caso (II-17). Nació un niño fenotípicamente normal, no se realizaron estudios de confirmación citogenética.

La incidencia de esta aneuploidía sexual es de 1 en 1000 varones nacidos.

 

DISCUSIÓN

El mosaicismo de las aneuploidías sexuales es considerado el más frecuente en grandes estudios de mosaicismo cromosómico en el DPC. En nuestro estudio representó el 37,5% de los mosaicos encontrados (18/48), superior al 33,3 % (16/48) en que se vieron implicadas las aneuploidías autosómicas. Resultados similares son reportados por Hsu y colaboradores, quienes señalan un porcentaje de mosaico de aneuploidías sexuales de un 47,7% contra un 36,8% de mosaicos de aneuploidías autosómicas. 4

El mosaicismo 45,X/46,XX, es el mosaico sexual más comúnmente reportado en el DPC por cultivo de amniocitos, constituyendo alrededor del 40% de todos los casos de mosaicos cromosómicos sexuales y aproximadamente el 20% de todos los casos de mosaicos cromosómicos 4. En nuestro estudio existe una coincidencia con los reportes internacionales, el mosaico de Turner constituyó el 50% de los mosaicos sexuales (9/18), y el 18,7 % (9/48) de todos los mosaicos hallados en nuestra serie.

En los casos II-1 y II-2 en los que el resultado del DPC no fue corroborado, dado que solo se realizaron estudios de sangre, queda la duda con respecto a la posibilidad de haber encontrado la otra línea celular en tejidos de piel fetal, hecho que no es inusual en los mosaicos cromosómicos. En ambos casos la posibilidad de un mosaicismo confinado a la placenta no se puede descartar, aunque en uno de ellos (II-1), donde solo se halló la línea 45,X, existe la probabilidad de una contaminación con células maternas durante el estudio prenatal, debido a que en dicho análisis fue hallado un 67% de células 45,X y un 33% de células normales (45,X[20]/46,XX[10]) . El caso II-3 en que no se corroboró el resultado del DPC ni en piel, ni en sangre fetal, pudiese constituir un pseudomosaico a pesar de encontrar la línea monosómica del X en diferentes frascos de cultivo. La línea 45,X se halló solo en dos casos, el pseudomosaicismo pudiera explicarse debido a un error técnico (hipotonía o fijación incorrectas), unido a un conteo insuficiente de metafases según la guía de Hsu y Benn.5 Tampoco en este caso se puede descartar un mosaicismo confinado a la placenta.

En nuestro análisis solo 2 de 10 casos, presentaron alguna característica fenotípica que pudiese estar asociada al Síndrome de Turner, lo que representa un 20% de incidencia de malformaciones, esta baja incidencia es frecuentemente observada. Aún cuando en un paciente solo existiese la línea 45,X, las principales características del Síndrome de Turner como la baja estatura y el infantilismo sexual solo son evidentes en las edades pre-adolescentes o adolescentes. Hsu y colaboradores en 189 casos de 45,X/46,XX diagnosticados prenatalmente, encontraron que de 114 casos con información acerca del fenotipo del producto, solo en 12 (10,5%) se reportaron algunas características que pudiesen estar asociadas al Síndrome de Turner.6

El 20 % de todos los abortos espontáneos de causas cromosómicas se deben al Síndrome de Turner (45,X), pero en los casos de mosaicos cromosómicos, y más aún, cuando la línea afectada está presente con un bajo porciento, la probabilidad de la culminación del embarazo es alta y el riesgo de presentar afecciones en la descendencia es bajo. Las características fenotípicas de estas mujeres en la edad adulta son muy cercanas a la normalidad y las principales afecciones están restringidas al plano reproductivo.7

Robinson y colaboradores en un trabajo que reúne el DPC de 30 casos con 45,X/46,XX, reporta que el 93% de los padres optó por la continuación del embarazo.1 Esto difiere con nuestros resultados en los cuales de 10 casos de mosaicos de Síndrome Turner solo una pareja decidió continuar la gestación.

Un hallazgo peculiar lo constituyeron las 3 líneas celulares, 46,X,i(X)(q10)/45,X/46,XX; este es uno de los cariotipos menos probables que conducen al fenotipo del Síndrome de Turner. El isocromosoma de brazo largo del cromosoma X es el más común de los reordenamientos estructurales y está presente en el 10% -15 % de los individuos con Síndrome de Turner. El mosaico 45,X/46,XX se reporta en el 20 % de estos individuos afectados de este síndrome. En cambio, la combinación de estas 3 líneas celulares es infrecuente. En este caso la perdida del brazo corto del X en dos de las líneas celulares acentúa el desbalance cromosómico que conduce a un fenotipo alterado a pesar de estar presente la línea normal.8

En una serie de 520 casos de aneuploidías sexuales diagnosticadas prenatalmente fueron hallados 26 con 47,XXX/46,XX para un 5% de aparición de esta aneuploidia.1 En nuestra muestra, de 18 mosaicos sexuales fue hallada solo en 4, para una ocurrencia del 22,2%. Hsu lo reporta con un 8,2% de incidencia (6/73).9 Este tipo de mosaicismo en nuestra serie supera la frecuencia de aparición reportada por otros autores.

Como ocurre en el caso del mosaicismo 45,X/46,XX, en el 47,XXX/46,XX tampoco existe una significativa afección del fenotipo. Lo más frecuentemente reportado son algunos problemas en el desarrollo del lenguaje, en las habilidades motoras y en las habilidades en el aprendizaje,1 sin embargo, de los 4 casos hallados 3 fueron abortados. Sería conveniente investigar las causas del alto índice de interrupciones de embarazos a pesar del fenotipo benigno del individuo con estos mosaicos.

El hallazgo del 47,XXY/46,XY en este estudio aparece con una frecuencia ligeramente menor que lo reportado en la literatura en los casos de mosaicismo de los cromosomas sexuales. Este mosaico es frecuentemente hallado en series de mosaicos sexuales y como es de esperar los riesgos para el desarrollo del futuro individuo son menores con respecto a la línea pura. Hsu, en 73 mosaicos de los cromosomas sexuales, lo halla en 13 casos para una incidencia del 17,8%.8 Worton lo reporta en 5 casos de 19 mosaicos sexuales, para un 26,3% de incidencia.10

En estos casos el grado de mosaicismo presente en los estudios de vellosidades coriónicas y de células del líquido amniótico no refleja necesariamente el grado de afección fenotípica del individuo. El fenotipo probablemente será normal, siendo posible la fertilidad, y los riesgos para el desarrollo son menores comparados con los individuos que solo presentan la línea pura, sin embargo predicciones precisas no pueden ser realizadas y una intervención temprana con suplementación de testosterona podría ser necesaria.1

Respecto al caso 45,X/46,XY, el hecho de no haber podido corroborar los resultados del DPC en los estudios del material abortivo, da margen a diversas explicaciones. Pudo tratarse de un mosaicismo confinado a la placenta;11,12 de un caso de gemelo evanescente en el cual el que tenía el cariotipo 45,X falleció en estadios tempranos del embarazo, aunque sus células quedaron dentro del saco amniótico;13,14 o pudo e ser un mosaicismo críptico que aparece en muy baja proporción en el individuo, afectando solamente a un limitado número de tejidos.15

El mosaicismo 45,X/46,XY fue hallado en 17 casos por Hsu y colaboradores, quienes realizaron 13 estudios de confirmación citogenética en tejidos del material abortivo (12 casos) o el recién nacido (1 caso) y obtuvieron la confirmación del DPC en 8 casos, en 5 no hallaron la línea monosómica.9

Según plantea Robinson1 no existe una correlación directa entre la proporción de células 45,X y el fenotipo en estos casos. Es aconsejable la realización de un ultrasonido prenatal detallado de los genitales. De no encontrarse alteraciones, la probabilidad de un fenotipo correspondiente a un varón normal es alta.

El mosaicismo cromosómico 47,XYY/46,XY, Worton lo reporta en 5 casos de 19 mosaicos de aberraciones sexuales para una incidencia del 26,3%.10 Sin embargo, Hsu lo reporta en 2 casos de 73 de mosaicos de los cromosomas sexuales para una incidencia en mosaicismo del 2,7%.9 En nuestra muestra tuvo una incidencia del 5,5% (1/18). Los varones con este mosaicismo no se caracterizan por tener características fenotípicas anómalas que justifiquen una interrupción del embarazo.

Del análisis de los resultados de nuestro trabajo podemos sintetizar que el mosaicismo de aneuploidías de los cromosomas sexuales constituyó la mayoría de los mosaicos detectados en nuestra serie con una frecuencia de 37,5% (18/48). El 11,1% (2/18) de los casos de mosaicos sexuales presentó alteraciones al examen físico del material abortivo o el recién nacido, imputables a la línea aberrada. El porciento de la línea aberrada en el mosaico cromosómico de aneuploidías sexuales no influyó en la aparición de malformaciones fetales.

AGRADECIMIENTOS

A los especialistas en Genética Clínica, Másteres en Asesoramiento Genético y enfermeras municipales por el apoyo brindado en la realización de este trabajo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 28 de abril de 2008
Aprobado: 27 de junio de 2008

I Máster en Ciencias en Genética Médica. Investigador Auxiliar. Profesor Asistente. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.

II Licenciada en Biología. Investigadora Agregada. Laboratorio de Citogenética. Hospital Docente Gineco- Obstétrico "Ramón González Coro". La Habana. Cuba.

III Licenciada en Biología. Aspirante a Invetigadora. Laboratorio de Citogenética. Hospital Docente Gineco- Obstétrico "Ramón González Coro". La Habana. Cuba.

IV Máster en Ciencias en Genética Médica. Investigador Agregado. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.

V Licenciado en Microbiología. Aspirante a Investigador. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.

VI Máster en Ciencias en Genética Médica. Investigadora Agregada. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.

VII Máster en Ciencias en Genética Médica. Investigadora Agregada. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.

VIII Especialista de Primer Grado en Genética Clínica. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.

IX Licenciada en Biología. Investigadora Auxiliar. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.

X, Técnico en Laboratorio. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana. Cuba.