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MEDISAN 1999;3(3):5-11

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Artículos originales

Instituto Superior de Ciencias Médicas

Radicales libres y su papel en la homeostasia neuronal

Dra. Dora Ferrer Viant, 1 Dra. Cecilia Jorge Fonseca, 2 Dra. Ileana Cutiño Clavel, 3 Dr. CM. Ramón E. García Rodríguez 4 y Lic. Dora Lidia Arce Gómez. 5

Resumen

Los radicales libres son moléculas generadas por reacciones bioquímicas como consecuencia del metabolismo celular. Se sabe que pueden causar daño e incluso la muerte celular, en lo cual uno de los mecanismos que emplean es la peroxidación lipídica. En este trabajo se exponen algunos de los mecanismos moleculares relacionados con la presencia de radicales libres en ciertos desórdenes neurológicos.

Descriptores: RADICALES LIBRES; ÓXIDO NÍTRICO; PEROXIDACIÓN DE LÍPIDO.

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El aumento de la expectativa de vida en nuestra sociedad tiene indiscutiblemente una marcada influencia sobre los procesos de salud, no solo por su aparición, sino también por la presencia de afecciones crónicas y degenerativas a medida que se incrementa la edad. 1 Así, las enfermedades cerebrovasculares y degenerativas del sistema nervioso predominan en los individuos que se encuentran en las edades media y avanzada de la vida, entre los que ocasiona un considerable número de muertes e incapacidades. 2

Durante muchos años las causas de estas dolencias, así como el tipo de lesiones que producen han sido objeto de múltiples estudios, los cuales han permitido esclarecer la influencia de los radicales libres en la pérdida neuronal durante la isquemia cerebral, ataques cerebrales, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos del Sistema Nervioso; 3 - 7 habiéndose demostrado en algunos de estos procesos morbosos la existencia de un mecanismo compensatorio frente al estrés oxidativo, mediante el incremento de los niveles de glutatión y vitamina E. 5, 8, 9

El presente trabajo expone los mecanismos moleculares por la presencia de radicales libres en algunos desórdenes neurodegenerativos a la luz de los más recientes hallazgos registrados en la literatura actual.

Desarrollo

El organismo está expuesto constantemente a la influencia y al ataque de radicales libres, los que se han visto relacionados con diversas afecciones del sistema nervioso, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de la neurona motora y en otros desórdenes del sistema nervioso central (SNC). También se han observado asociados con padecimientos y alteraciones de otros sistemas como el cardiovascular, endocrino, renal, etc. 6, 7, 10 - 13

Se considera un radical libre a cualquier molécula que contenga uno o más electrones sin parear. Son generados por reacciones bioquímicas REDOX que ocurren como consecuencia del metabolismo celular normal (reacciones bioquímicas con el oxígeno o producidas como resultado del estrés oxidativo), por los fagocitos en reacciones inflamatorias controladas, como respuesta ante la exposición a diferentes factores ambientales, entre los que figuran las radiaciones ionizantes, los rayos ultravioletas, el humo del cigarro, la contaminación ambiental, las radiaciones gamma, la hiperoxia, el exceso de ejercicio y la isquemia, así como por compuestos tóxicos tales como las drogas anticancerígenas, algunos anestésicos y analgésicos. 10, 11

En el hombre se han descrito los radicales anión superóxido (O2.-), hidroxilo (OH.), óxido nítrico (NO) y peroxilo (ROO.). 10 - 12, 14 Se consideran moléculas muy reactivas y que pueden causar daño e incluso la muerte celular. Generalmente los componentes celulares más dañados son los ácidos grasos insaturados de las membranas celulares, algunas proteínas como las enzimas transportadoras de iones a través de las membranas y el ADN.

Se estima que las mitocondrias constituyen la principal fuente subcelular de oxirradicales, 12, 14, 15 en las cuales se genera el anión superóxido (O2.-) durante el proceso de transporte electrónico. La enzima superóxido dismutasa (SOD) convierte el O2.- en peróxido de hidrógeno (H2O2) mediante la reacción de Fenton; este último en presencia de Fe2+ produce radical hidroxilo (OH. ), reacción que es activada por Fe2+ y Cu+. A continuación se expresa la reacción de Fenton descrita por Ebadi en 1996 3 y Mattson en 1998. 16

                                     O2.- + Fe3+      ____________     Fe2+ + O2
                                     Fe2+ + H2O2   ____________   Fe3+ + OH- + OH.
                                     O2 + H2O      ____________    OH- + OH.

Según Burdon, 1995 15 y Mattson 1998, 16 el O2.- puede interactuar también con el óxido nítrico (NO) para formar peroxinitrito (ONOO-). De todos los radicales libres, el OH- resulta el más dañino, dado que su presencia --aunque sea solamente por una fracción de segundo-- es capaz de destruir enzimas proteolíticas, de provocar la ruptura de polisacáridos y de causar peroxidación lipídica de la membrana (PLM), alterando su permeabilidad y las funciones asociadas.

El peroxinitrito (ONOO-) puede ocasionar daño directo a las proteínas y al ADN, también constituye un potente inductor de la PLM que puede llegar a destruir a las neuronas, las cuales son especialmente sensibles a este proceso. 16 - 18 En la figura 1 se expone la forma en que influyen los radicales libres en las células del organismo y el daño que producen. 11

Fig. 1

Fig. 1. Mecanismos interactivos de los radicales libres que causan daño celular

Tanto el OH. como el ONOO- inducen la PLM, proceso mediante el cual los oxirradicales atacan la doble unión de los ácidos grasos insaturados que contienen los fosfolípidos de las membranas celulares, daño que puede ocurrir en la membrana plasmática, la mitocondrial y la del retículo endoplasmático, 9, 19 modificando además la activación de los canales iónicos y la liberación de los neurotransmisores.

La PLM conlleva a un deterioro de los fosfolípidos con pérdida de la integridad de la membrana, que provoca la muerte celular. 20 Particularmente origina una disfunción neuronal en la homeostasia iónica, al mismo tiempo que incrementa la vulnerabilidad de la célula a la excitotoxicidad; también puede promover cascadas de excitotoxicidad por desorganización de los sistemas de regulación en el retículo endoplasmático y en las mitocondrias, 16, 21 con lo cual compromete la importante función de secuestro del calcio iónico. 22 Precisamente el flujo de Ca2+ y la activación de los receptores de glutamato están implicadas en la muerte neuronal inducida por PLM porque remueve el Ca2+ extracelular. Antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) pueden atenuar o prevenir la muerte celular. 23

Como un círculo vicioso la PLM conduce a un aumento de la concentración de Ca2+ 16, 17, 19 y esto a su vez promueve la PLM por inducción de la producción de NO y O2.- y por activación de fosfolipasas, como por ejemplo la A2 (FLA2), dando lugar a la producción de ácido araquidónico que actúa sobre la cicloxigenasa (COX) y la lipoxigenasa (LOX) generando especies reactivas del oxígeno (ROS).

Fig. 2

   Leyenda: Leucotrienos (LTs), prostaglandinas (PGs), tromboxano (THRs)

Este proceso puede ocurrir en diferentes estados degenerativos agudos como la isquemia cerebral y el daño cerebral traumático, 12, 13 así como en procesos degenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson; 19, 20 en menor medida se observa durante la actividad fisiológica normal en circuitos neuronales.

El estrés oxidativo puede causar la aparición de una perturbación en la homeostasia celular del calcio. 14 Esta acción suele estar relacionada con un efecto sobre los receptores movilizantes de Ca2+, pero también resulta evidente la disminución del Ca2+ secuestrado por la ATPasa. 21 - 26 Especies reactivas del oxígeno (ROS) interfieren también con otros sistemas de transducción de señales, a través de la acción del óxido nítrico (NO). 27

Los receptores lipídicos que contienen ácidos grasos poliinsaturados son particularmente sensibles al estrés oxidativo. 24, 25 La PLM puede dar lugar a una reducción de la densidad del receptor y además alterar la viscosidad de la membrana plasmática, afectando así su mecanismo de acoplamiento. 16 Los metabolitos reactivos del oxígeno afectan la unión de los ligandos a receptores de membrana como son los a y b adrenérgicos, los colinérgicos, muscarínicos, histaminérgicos y serotoninérgicos. Algunas especies reactivas del oxígeno pueden afectar vías enzimáticas como la de la fosfolipasa A.

Los antioxidantes que actúan primariamente para suprimir la PLM (vitamina E, 21-aminoesteroides y estrógenos) pueden prevenir la muerte neuronal en células animales en cultivo, similar a lo que ocurre en desórdenes neurodegenerativos en humanos.

Los radicales libres formados en el organismo pueden iniciar una serie de reacciones en cadena, que continúan hasta que éstos son eliminados tras diversas reacciones con otros radicales libres o por la acción del sistema antioxidante, el cual protege a los tejidos de los efectos que ellos producen. 28 - 30 Se conocen tres tipos principales de antioxidantes:

1. PRIMARIOS: Previenen la formación de nuevos radicales libres, convirtiéndolos en moléculas menos perjudiciales antes de que puedan reaccionar o evitando la formación de radicales libres a partir de otras moléculas.

Ej: _Enzima superóxido dismutasa (SOD) que convierte el O2.- en peróxido de hidrógeno (H2O2)

2. SECUNDARIOS: Capturan los radicales libres, evitando la reacción en cadena (Ej: vitamina E o alfa-tocoferol, vitamina C o ácido ascórbico, beta-caroteno, ácido úrico, bilirrubina, albúmina, ubiquinol-10, metionina)

3. TERCIARIOS: Reparan las biomoléculas dañadas por los radicales libres (Ej: enzimas reparadoras de ADN y metionina sulfóxido reductasa).

Protección
contra
enfermedades
     _____________________
    Antioxidantes radicales libres

 

     Daño tisular
     y enfermedad

 

Cuando existe un desbalance entre la producción de radicales libres y la acción de los complejos antioxidantes en favor de los primeros, se produce el estrés oxidativo.

Se ha observado que en los pacientes con enfermedad de Parkinson, está incrementada la PLM en la sustancia nigra; este aumento en la producción de los radicales libres es el resultado del estrés oxidativo local crónico, lo cual puede causar una degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas de dicha sustancia (Dexter, 1989), 31 la cual en estos pacientes contiene altos niveles de malondialdehído (índice de daño peroxidativo) de dopamina y sus metabolitos depletados.

Fig. 3

        Catabolismo de la dopamina y generación de radical hidroxilo.

Cuando la enfermedad progresa, disminuye el número de receptores de dopamina, aparentemente por la concomitante degeneración de sitios blanco para ésta en neuronas del estriatu. La reducción de las neuronas dopaminérgicas en estos pacientes resulta del daño metabólico de la dopamina, aumentando la formación de H2O2 y generación de OH.. Estudios post morten de la sustancia nigra en estos enfermos sugieren la presencia de estrés oxidativo y depleción de glutatión reducido. 34

El daño oxidativo se incrementa con la edad, habiéndose encontrado marcadores de oxidación elevados en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. 5, 6 El estrés oxidativo puede producir una disminución de la función mitocondrial, porque reduce la eficiencia respiratoria, y con ello contribuir al incremento de ROS como electrones que son donados al oxígeno molecular. El péptido ß amiloide (Aß) resulta tóxico para las neuronas en cultivo; estudios realizados sobre los mecanismos de Aß revelaron que son capaces de producir toxicidad. Así, en neuronas tratadas con Aß se han incrementado los niveles intracelulares de Ca2+ y H2O2, 34 y las que expresan altos niveles de receptores para el glutamato son más permeables al Ca2+. Según se ha demostrado, algunos agentes que disminuyen el Ca2+ o eliminan las especies reactivas del oxígeno reducen la toxicidad de Aß. Tales observaciones indican que Aß pudiera inducir la muerte neuronal por un mecanismo mediado por el Ca2+, por el daño resultante de la formación de radicales libres, o por ambas cosas, por lo que se sugiere que tanto uno como otro mecanismos intervienen en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.

Abstract

Free radicals and their rol in the neuronal homeostasis

The free radicals are molecules generated by biochemical reactions as a result of the cellular metabolism. It is known that they can cause damage and even the cellular death, in which one of the mechanisms used is the lipid peroxidation. In this work some of the molecular mechanisms related to the presence of free radicals are exposed in certain neurological disorders.

Headings: FREE RADICALS; NITRIC OXIDE; LIPID PEROXIDATION.

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Dra. Dora Ferrer Viant. Calle 3ra # 613 esq L. Reparto Sueño, Santiago de Cuba
E-mail: biomodel@labex.scu.sld.cu


1 Especialista de I Grado en Fisiología Normal y Patológica. Asistente.
2 Especialista de I Grado en Histología. Instructor.
3 Especialista de I Grado en Fisiología Normal y Patológica. Instructor.
4 Profesor Titular.
5 Lic. en Química.

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