Indice Anterior Siguiente
MEDISAN 2005; 9(3)

 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Centro de Estudios de Biotecnología Industrial 

Modulación de la respuesta inmune. Tendencias vigentes

Dra. Clara Esther Martínez  Manrique. 1 

     Las sustancias inmunomoduladoras tienen la capacidad de modular la respuesta inmune, ya sea estimulándola o suprimiéndola. 1 Entre ellas, a los inmunopotenciadores  se les atribuyen funciones importantes en las inmunodeficiencias de algunos tipos de infecciones virales y bacterianas, especialmente en el tratamiento del cáncer, cuando las radiaciones y los medicamentos anticancerosos rompen el equilibrio del sistema inmune.  

     Estos agentes suelen combinarse con quimioterapia y radioterapia o utilizarse después de la primera, de forma que el tratamiento recibe el nombre de inmunoquimioterapia. 2

     A los usos mencionados se une la posibilidad de potenciar la inmunogenicidad de vacunas con antígenos sintéticos, incluidas las de nueva generación, así como la inmunización experimental para obtener antisueros policlonales y anticuerpos monoclonales; 3 en este último caso, a los inmunopotenciadores se les denomina adyuvantes inmunológicos.   Es por ello que la inmunología experimental contempla investigaciones dirigidas a conseguir y evaluar nuevas sustancias con actividad inmunomoduladora y mayor fuerza para inmunopotenciar,  o sea, para  estimular la respuesta inmune.

     Los inmunomoduladores actúan  a diferentes niveles del sistema inmune, por la necesidad de desarrollar agentes que puedan inhibir o intensificar selectivamente poblaciones o    subpoblaciones de células para la respuesta inmune, tales como: linfocitos, macrófagos, neutrófilos, células asesinas NK y citotóxicas (CTL), o producir mediadores solubles como las citoquinas. 2, 4   En sus mecanismos de acción, los inmunomoduladores pueden actuar específica o inespecíficamente, como se explica a continuación. 

Inmunomoduladores de acciÓn inespecÍfica

     Son agentes que logran estimular o suprimir la respuesta inmune, sin que la actividad de las células estimuladas vaya dirigida hacia un antígeno determinado. Se dividen en 3 tipos, según su acción: 1, 4  los que actúan sobre el sistema inmune normal (tipo I), así como los que lo hacen sobre el sistema inmune inmunodeprimido (tipo II) y sobre  el   sistema    inmune   funcionalmente normal  e  inmunodeprimido (tipo III).

Inmunomoduladores de acciÓn especÍfica

     Ejercen su acción sobre células del sistema inmune, atribuible a la presencia de un antígeno o inmunógeno dado, por lo que hay especificidad selectiva en la acción de estas células para producir una respuesta inmune.  La inmunomodulación es selectiva cuando hay estimulación y su resultado significa una inmunorreacción hacia un antígeno o varios, como es el caso de los adyuvantes inmunológicos o las vacunas terapéuticas.1, 4,  5   

AcciÓn terapÉutica de los diferentes tipos de inmunomoduladores

·         Bacilo de Calmette-Guering (BCG).  Tiene acciones específica e inespecífica; activa  macrófagos, células T  y la producción de interleuquina 2  (IL-2).  Se aplica en la vacuna terapéutica contra el cáncer de vejiga, ovario, colon y melanomas. 6 - 8

·         Levamisol. Actúa de forma inespecífica; es capaz de restaurar la respuesta inmune humoral y  celular. Se indica fundamentalmente en  casos de Inmunodeficiencias producidas por   helmintos y protozoos.

·         Dipéptido murámico (MDP).  Su modo de  acción puede ser  específico e inespecífico.  Estimula la respuesta inmune (humoral y celular) con acciones antitumorales y se prescribe a pacientes afectados por cáncer e  infecciones bacterianas. 5

·          Glucanos (hongos) y polisacáridos de algas.  Su acción puede ser inespecífica y específica.  Estimulan la  respuesta inmune humoral y  celular, así como las células del sistema reticuloendotelial . Los polisacáridos de algas se han usado experimentalmente en aplicaciones para la terapia tumoral en  oncogénesis virales y metástasis.5

·          Hormonas tímicas, timosina y timopoyetina.  Su acción es inespecífica, pero permiten la diferenciación y maduración de linfocitos T y estimulan la inmunidad celular.  Son efectivas en la terapia de inmunodeficiencias de células T. 4 - 10

·          Proteínas del complemento (globulinas).  Pueden actuar por vías  específica e inespecífica y. fundamentalmente activan la respuesta humoral.  Se usan para tratar hipogammaglobulinemias y anemias. 4

·          Citoquinas : interleuquina 1(IL-1); interferón gamma (INF g);  interleuquina 2 (IL-2), interleuquina 5 (IL-5); factor de necrosis tumoral alfa   (FNTa); interleuquina 18 (IL-18); factor de transferencia y factor de crecimiento y diferenciación granulocito – macrófago (GM-CSF), Interleuquina 12 ( IL-12 ).  Actúan de forma inespecífica en sentido general, pero muchas de ellas pueden hacerlo con carácter específco. Capaces de regular y activar  la respuesta inmune humoral y celular, se  utilizan en la terapia de estados inmunodeficientes, cáncer, hepatitis y recuperación hematopoyética. 10 - 12

·         Lectinas, concavalina A y fitohemaglutininas (PHA).  Su acción es Inespecífica,  con efectos  mitógenos  sobre  linfocitos, por lo que se usan para activar  estas células  en ensayos de proliferación .

·         Lipopolisacáridos bacterianos (LPS).  Pueden actuar por vías inespecífica y específica; son activadores de linfocitos, macrófagos y TNFa.  Se ha experimentado con ellos para combatir las inmunodeficiencias.10 

·         Lectina (Mistetloe) de origen vegetal.  Su modo de acción es inespecífico, pero puede activar las células natural Killer (NK); macrófagos; PMN; FNT; INFg; IL-1 e 1L-6.  Se han realizado ensayos con este elemento para la terapia del cáncer. 13, 14 

ClasificaciÓn de los adyuvantes inmunolÓgicos

     Estas sustancias han sido utilizadas por más de 70 años para aumentar la respuesta inmune específica; 5 por tanto, se incluyen en la modulación selectiva para la inmunopotenciación, como un caso particular en la inmunomodulación.  La definición más amplia del término adyuvante inmunológico se deriva del vocablo latino adyuvare, que significa ayudar.  La calidad inmunológica de agentes biológicos como antisueros policlonales y vacunas, entre otros, o el logro de la inmunoestimulación efectiva, dependen del empleo de adyuvantes inmunológicos.  Por definición, estas sustancias   son preparados químicos o biológicos, que incorporados junto al antígeno en un organismo dado (vertebrados) hacen más efectiva la respuesta inmune, de modo que además de un ahorro de tiempo y antígeno, esta es más rápida, fuerte y duradera.  Se ha comprobado que los adyuvantes inmunológicos desempeñan una función muy importante en los procesos de inducción y activación de la respuesta inmune, al producir el reclutamiento y activación de células accesorias y la inducción de coestimuladores de la respuesta inmune.10

     La clasificación más general de los adyuvantes inmunológicos fue planteada por Vanselón 9 y argumentada de la siguiente forma.

·         Sustancias biológicas: Microorganismos y sus productos, como las micobacterias de la tuberculosis, incorporados al adyuvante completo de Freund (AFC), o mezcla de toxinas bacterianas, usualmente derivadas de  estreptococos, serratias, vírus, saponinas, vitaminas A y E, lanolina y otras.

·         Productos químicamente definidos de hongos, bacterias y algas: Dipéptido murámico (MDP), trehalosa dimicolato.(TDM), proteína P40 asociada al peptidoglicano de la pared bacteriana, lípido A, lipopolísacárido (LPS) proveniente de bacterias gramnegativas, glucanos de hongos y polisacáridos de algas.

·         Productos biológicos del sistema inmune: Citoquinas (IL-2, INFg ).

·         Productos sintéticos análogos a los biológicos: Componentes de  paredes bacterianas.

·         Preparaciones químicas: Compuestos del aluminio:  Al (OH)3,  Al2 (SO4)3,   Ca3 (PO4)2, K2 PO4,  sulfato de dextrano y liposomas, así como solución de sales de NaCl, tratada magnéticamente.(CM-95 ). 

Mecanismos de acciÓn de los adyuvantes inmunolÓgicos   

     La heterogeneidad de los compuestos químicos y biológicos de los adyuvantes inmunológicos puede explicar los mecanismos de acción y efectos diferenciados que poseen estas sustancias. Se incluyen los que favorecen su depósito en el sitio de inyección, pues al insolubilizarse el antígeno lo van liberando lentamente, reclutan células inmunocompetentes en la zona de inoculación y son capaces de producir granulomas macrofágicos, entre ellos los compuestos minerales del aluminio. También están los adyuvantes basados en aceites, como el completo (ACF) e incompleto (AFI) de Freund y polímeros sintéticos biodegradables. Otros son los transportadores de antígeno hasta las células inmunocompetentes (liposomas, proteoliposomas, sustancias tensioactivas y polímeros no iónicos) y los de acción inmunoestimulante (ACF,  MPD,  LPS, lípido A, MPL, citoquinas y  proteosomas. 5, 9

     A partir de la clasificación de los adyuvantes inmunológicos, registrada por Vanselón, 9 se  han planteado otros enfoques  al respecto.

     Audivert et al 15 identificaron 4 fuentes fundamentales de inmunoadyuvantes, a saber: las vegetales, donde incluyen las saponinas o extractos de glucanos; las bacterianas como fosforil lípido A, trehalosa dimcolato, toxina colérica, lipopolisacáridos o sus derivados; las químicas como hidróxido de aluminio, emulsiones, micropartículas y macropartículas, así como un cuarto grupo que contiene las citoquinas (INFg o GM-CSF) y  hormonas.

     Por su parte, Klein et al 16 dividen los adyuvantes inmunológicos en: oleosos, sales minerales, polímeros sintéticos, liposomas y sustancias naturales.  Salager, 17 quien profundizó en los adyuvantes oleosos que forman emulsiones, incluyó en estos a las sustancias tensioactivas y su modo de acción.

     En sentido general se ha aceptado la clasificación planteada desde 1989 por Vanselón, que en su concepción inicial no ha cambiado, a pesar de los nuevos enfoques referidos en toda la década de los 90; sin embargo, se han intensificado los estudios  para el uso de cada tipo de adyuvante en vacunas humanas y veterinarias.18, 19

Seguridad de los adyuvantes inmunolÓgicos 

     Se han considerado nuevos criterios para establecer la seguridad de los adyuvantes inmunológicos, aunque en ningún caso dichas sustancias cumplen totalmente con estos,19  que señalamos a continuación : Deben ser químicamente definidos,  así como capaces de inducir una respuesta inmune protectora contra antígenos débiles, producir efectos con dosis bajas (pocas inyecciones), resultar efectivos en niños pequeños y  recién nacidos, generar una respuesta inmune persistente y de alta afinidad con anticuerpos de la clase IgG, además de atóxicos (inocuos), seguros y biodegradables.

     Uno de los aspectos incumplidos en la seguridad de los adyuvantes inmunológicos es la inocuidad, pues casi todos los que son efectivos para lograr buenas respuestas inmunológicas como preámbulo para su uso en la obtención de los inmunobiológicos, resultan tóxicos en alguna de sus acciones. Teniendo en cuenta estos elementos, se impone incluir los estudios toxicológicos e inmunotoxicológicos preclínicos en la  evaluación de los adyuvantes inmunológicos (Batista A, Pascual R. Adyuvantes vacunales.  Evaluación preclínica  inmunotoxicológica . Toxicología regulatoria . X Congreso Latinoamericano de Toxicología. La Habana, Palacio de las Convenciones, 24-27 Nov. Libro de resúmenes, 1998:191-8)( Infante J. Evaluación fármaco-toxicológica preclínica de la vacuna VA- MENGO BC [tesis doctoral]. 2000. La Habana, Instituto “Dr. Carlos J.Finlay”). 

Nuevas tendencias en la inmunomodulaciÓn    

     Las tendencias actuales están mucho más dirigidas a la investigación de inmunomoduladores presentes en la sangre o tejido  linfoide, que aportan las células o sus productos y cuyas funciones propician la modulación de  la respuesta inmune en vertebrados, entre ellos el hombre, así como de otras sustancias de origen natural que realicen estas funciones. Así se logran respuestas específicas e inespecíficas, pero sin reacciones adversas.

     En la década de los 90 se intensificó la obtención de diversos productos del sistema inmune para la inmunoterapia de enfermedades infecciosas y el cáncer, entre otras, con el uso de novedosas técnicas como la del ADN recombinante, para lo cual se han clonado genes que codifican la síntesis de citoquinas. También se ha desarrollado la modificación genética de linfocitos infiltrantes de melanomas, al transferir genes de la IL-2, provenientes de linfocitos T humanos,   para desarrollar la terapia génica en pacientes con este tipo de cáncer.  Por otro lado, se han transferido genes del factor de necrosis tumoral (TNF) de macrófagos a células tumorales del melanoma TLLs, por su actividad inmunomoduladora cuando se encuentra en bajas concentraciones.10

     Diferentes científicos 20, 21 han trabajado en la modificación de membranas celulares de tejido tumoral humano, al hacer la transfección de moléculas coestimuladoras en células tumorales, tales como B7-1 y B7- 2, lo cual ha conducido a la proliferación de células T  y a la protección inmunológica contra el cáncer.

     Para vacunas terapéuticas se han utilizado anticuerpos monoclonales (AcM) antidiotipos, que compiten con los antígenos tumorales, y se ha aplicado el método de fusión celular para obtener estas biomoléculas.  De igual forma se ha investigado con AcM quiméricos (ratas /humanos) para aumentar la eficiencia en el tratamiento de infecciones,   controlar procesos inflamatorios y evitar o disminuir los rechazos a órganos trasplantados.22

      No se han perdido las esperanzas en el uso de inmunomoduladores conjugados.   Azuma 3 demostró la potenciación de los mecanismos de defensa del hospedero contra infecciones al utilizar citoquinas unidas al derivado del N-acetil muramil L-alanina D isoglutamina  lisina (MDP) en ratones y seres humanos, además de referirse al desarrollo de una vacuna terapéutica con epítopes para contrarrestar procesos alérgicos.. Recientes estudios 11 han revelado que varias combinaciones para el tratamiento clínico con TNFa, G- GSF, INF g , IL-2 y factor de transferencia aumentan la citotoxicidad leucocitaria y apoptosis de células tumorales.

     Una tendencia moderna para la adyuvación es la obtención   de vacunas conjugadas a partir de polisacáridos capsulares de neumococos y meningococos. También se han desarrollado estrategias para utilizar proteínas antigénicas existentes en el toxoide tetánico (TT), diftérico (TD) y pertusis (PT) por acoplamiento covalente de estas proteínas con los polisacáridos de Haemophylus influenzae tipo B (Hib)  y neumococos de 7 tipos. Se ha logrado obtener una respuesta de tipo T dependiente, lo cual constituye  una nueva estrategia para el desarrollo de una vacuna potente, económica y segura al combinar  difteria, tétanos, pertusis, Hib y neumococos.5 

     Otras experiencias se han basado en la encapsulación de vacunas compuestas de un polisacárido capsular de Hib y toxoide tetánico en microesferas de PGLA. Se ha publicado 23 que Smith Klene preparó una formulación de vacuna conjugada, donde fusionó la proteína D de Haemophylus influenzae con la proteína HPV-16 asociada al papiloma virus (HPV) y   adyuvada  en  monofosforil  lípido A  (MPL) y  el compuesto QS- 21, aislado de Quillaja saponina, en diversos vehículos (con liposomas, emulsiones de aceite y agua o sales de aluminio), para tratar el cáncer cervical asociado al HPV. Se obtuvieron buenos resultados en la respuesta de anticuerpos IgG1, acción  linfoproliferativa y respuesta  de linfocitos citotóxicos (CTL), lo cual propició la regresión de lesiones preestablecidas del tumor en ratones. Se han utilizado otras combinaciones de adyuvantes como QS-21 y MPL para vacunas con péptidos tumoroespecíficos, 12   o  proteínas recombinantes del HIV. 24,  25

     El desarrollo de vacunas mucosales ha exigido la búsqueda de adyuvantes que logren elevar la respuesta humoral de anticuerpos IgA secretores.   Este propósito se ha logrado con el uso de la toxina colérica (TC) y la endotoxina de Escherichia coli (LT), a partir de bacterias mutantes con reducida toxicidad. 26  Las vacunas de ADN constituyen una  de las tendencias en este campo, con la inyección de plásmidos de ADN que codifican antígenos para inducir una respuesta inmune específica a ellos y son la base de nuevas vacunas. Una modalidad de estos biológicos es el atrapamiento de los plásmidos en microagregados para inducir inmunidad mucosal,   así como la electroporación in vivo para introducir el ADN. 27

     Se ha encontrado que el ADN, por sí mismo, tiene actividad adyuvante a través de la región motivo PG; ventaja que ha sido utilizada para modular el ADN 28 y crear vacunas con propiedades proteicas.29  La elaboración de adyuvantes genéticos, donde se insertan genes de citoquinas en los plásmidos de ADN, también deviene una alternativa para modular la respuesta inmune en vacunas de ADN, pues logra incrementar su inmunogenicidad. 30

     Últimas investigaciones en este campo han desarrollado el uso de citoquinas, quimoquinas y moléculas coestimuladoras como adyuvantes genéticos para vacunas de ADN.  En tal caso se han expresado genes de estas biomoléculas en plásmidos de ADN y escogido aquellas citoquinas que inducen respuestas Th1 ó Th2. 26 

     A pesar de la larga historia y los avances en este sentido, aún son escasos los trabajos  relacionados con el empleo del campo magnético para lograr la inmunomodulación.  Martínez et al 31 - 32 han informado acerca del uso de la solución de sales CM-95, tratada magnéticamente como inmunopotenciador (adyuvante inmunológico) para obtener sueros antibacterianos en ratones Balb/c y conejos de Nueva Zelandia blancos. Estos autores obtuvieron títulos de anticuerpos superiores a los alcanzados con la utilización del adyuvante de Freund e hidróxido de aluminio, a la vez que hallaron inocuidad en su acción biológica, al estimular la proliferación de células inmunocompetentes en los órganos del sistema inmune. No hubo respuestas inflamatorias locales, pues no se formaron granulomas macrofágicos en el sitio de inoculación, como sí sucede con la mayoría de los adyuvantes que hoy se comercializan.    

      La sustancia tratada magnéticamente, inoculada sin antígenos en animales de laboratorio, logra estimular la respuesta inmune innata y posee acción inespecífica, entre cuyos efectos figura la activación de macrófagos.  En su acción específica puede también activar macrófagos,  inducir  la proliferación  de linfocitos y la producción de citocinas como el INFg,  por lo que  induce  un patrón preferencial hacia la   respuesta Th1, propio de un mecanismo de acción  hacia la inmunidad  celular.   Estas acciones suceden sin producir efectos tóxicos e inmunotóxicos en los animales tratados con ella.        

     Los resultados apuntan hacia su posible uso en preparados vacunales especiales o el tratamiento de enfermedades, como una nueva alternativa en la inmunomodulación.

     Finalmente puede decirse que los avances en esta dirección son reveladores de la eficacia de los inmunomoduladores obtenidos a partir de sustancias naturales, productos del sistema inmune, combinación de otros conocidos y estudio de   nuevas   sustancias.  Estas han ido sustituyendo las que no cumplen las exigencias de seguridad y, a su vez, de eficacia inmunológica, sobre todo en la estimulación de las respuestas celulares para lograr el balance entre ambos parámetros; sin embargo, existen nuevos retos, que obligan a seguir trabajando en el establecimiento de líneas generales para evaluar estas sustancias, con propuestas de baterías de ensayos. En lo particular, estas deben adaptarse al uso propuesto como inmunomodulador, donde se incluyan estudios toxicológicos,  inmunotoxicológicos  y genotóxicos  de rigor.

     Debe tenerse en cuenta que las sustancias propuestas como inmunopotenciadores pueden facilitar el desarrollo de una respuesta inmune eficaz.  Al mismo tiempo, cuando estas  se introducen en el organismo, han de ser  capaces de interactuar con la  compleja red del sistema inmune 19 (células de diferentes tipos y orígenes, mediadores solubles, receptores de membrana, coestimuladores, que actúan de forma armónica y regulada);10 por ello  hay que estudiar la posible aparición de efectos indeseables, tales como la inhibición de alguna rama o vía importante del sistema, la generación de reacciones autoinmunes o el desarrollo de la hipersensibilidad inmediata,  entre otras.

     Cuando se demuestra la acción de una sustancia sobre la respuesta inmune y a la vez su inocuidad, puede cumplirse con el balance entre eficacia y seguridad, conforme exigen las normas actuales para el  uso de inmunomoduladores en humanos o animales. 

Referencias bibliogrÁficas  

1.       TaKx Kohlen BC. Immunomodulators. Future prospects. Pharmacology Weebi Sci 1992;14:24-52.

2.       Morris HQ, Martínez C, Abdala RT, Campos DO. Adyuvantes inmunológicos.  Rev Cubana Investig Bioméd 1999;18 (2):130-7.

3.       Azuma I. Synthetic immunoadjuvant applications to non-specific host stimulation and Potentiation of vaccine immunogenicity. Vaccine 1992;10:1000-6,

4.       Stites DP, Stogo JD, Fuderbarg UH, Wule VJ. Inmunología básica y clínica. La Habana; Editorial Científico-Técnica, 1985:200-50.

5.       Gupta Rk, Griffin P, Echenchang JR, Rivera R, Anderson R, Rots B, et al. The role of adjuvant and delivery. Systems in modulation of immune response to vaccine. Novel strategies in design and production of vaccines. New York: Plenum Press,1996:105-13.

6.       Sensi ML, Farina C.  Clonal expansion of T lymphocyte in human melanoma metastasis after treatment with   hapten- modified   autologous tumours vaccine. J Clin Invest 1997;99:710-7.

7.       Vermoken JB, Claessen AM, Van Titeren H, Gall HE, Ensega R, Meifer S, et al. Active specific immunotheraphy for stage II and stage III human colon cancer a randomized trial.  Lancet 1999; 353:345-50.

8.       Hanna JR, Herbert C, Hoover JB, Vermoken JF, Harris H, et al. Adjuvant active specific.  Immunotheraphy of stage II and stage III. Colon  cancer   with   an autologous tumour cell vaccine. First randomized phase III trials show promise. Vaccine 2001;19:2576-82.

9.       Vanselón  BA. La aplicación de adyuvantes a la medicina veterinaria . Veterinary Bull 1989; 37(11):881-93.

10.   Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Inmunología celular y molecular. 3 ed. Madrid: Interamericana McGraw-Hill, 2000:268-91.

11.   Shung- Te K, Shing- Liang Y, Chang Chi, Hitch Mei-Do, Yangting-Fu, Wang Jaung-G. Immmunomodulation of Bu-Zhonc-Yiqi-Tang on in vitro granulocyte colony stimulatory factor and tumour  necrosis factor a production by peripheral blood mononuclear  cell. Immunopharmacol Toxicol 2000;22 (4):710-20.

12.   Silla S, Fallari F, Boan T, Uyttenhave C. Enhancement by IL-12 of the cytolitic T lymphocyte (CTL) response of mice immunized with tumour specific peptides in an adjuvant containing QS-21 and MPLA. Eur Cytokine Newt 1999; 10:181-90.

13.   Mengs V, Witthohn K, Schwartz, Lentzen H. Valma of mistetloe of lectin standarized mistetloe   for evaluating antitumor properties wein. Med Wochenship 1999;149:262-4.

14.   Hyunock P, Gil S, Suoh GL, Layo SM, Lee H, Suck HL, et al. Potentiation of tumour  necrosis  factor a induced apoptosis by mistetloe- lectin . Immunopharmacol Toxicol 2000;22: 1697-709. 

15.   Audivert FM, Lise LD. Adjuvants currents status. Clinical perpectives and future prospects. Immunol Today 1993;14:281-4.

16.   Klein J, Hgejsi V.  Blood cells in vertebrate. En: Immunology.  2 ed. London: Butherworths,1997:294-300.

17.   Salager  JL.  Formulations concepts for the emulsion. Pharmaceuticals Scien 2000; 105:9-68.

18.   Maham SM, Kimbula D, Burnidge MJ, Barbel AF. The inactivated Cowdria rumiantium vaccine for heart water protects against heterologous strains. Laboratory Field Tick Chalengewr Vaccine, 1998.

19.   Aucouturier J, Dupuis L, Ganne V. Adjuvants  designed for veterinarian human vaccines. Vaccine.2000;19:2666-72.

20.   McHugh RS, Nagrajau S, Wang YE, Sell K W, Salvaraj P. Protein transfer of glucosyl phosphat dylinositol B7-1 into tumour cell membrane a novel approach to tumour immunotheraphy. Cancer Res 1999;59:2433-7.

21.   Neil J, Sharimugan P, Nagjarow G, Bumgarner W, Silvary P. Development of therapeutic vaccines by direct modification of cell membranes from surgically removed human  tumour   tissue  with  immunoestimulatory    molecules.   Vaccine 2001;19 (15-16):2029-38.

22.   Gavilondo JV . Anticuerpos monoclonales. Teoría y práctica. La Habana: Ediciones Elfos, 1995:31-45.

23.   Gerard GM, Baudson N, Kraemer K, Bruck C, Garcon  N, Paterson Y, et al. Therapeutic potential of protein and adjuvant vaccinations. Vaccine 2001;19(17-19):2583-6.

24.   Moore A,  Mc Carthy L, Mills KK. The adjuvants combinations Monophosphoril Lipid A and QS-21 switches cell responses induces with a soluble recombinant HIV proteins from Th2 to Th1. Vaccine1999;17:2517-27.

25.   Bernan P, Powell M, Francis D, Niaio D.  QS- 21 promotes and adjuvants effect allowing for reduced antigen dose during HIV-1 evelope subunit immunization in humans. Evaluations group vaccine.  Vaccine 2001;19:2086-8.

26.   Pierre J, Scheerlinck S. Genetic adjuvant for DNA vaccines. Vaccines 2001;19:2647-56.

27.   Widera G, Austin M, Rabussay D, Goldbeck C, Barnett SW, Chen M, et al. Increased DNA vaccine delivering and immunogenicity by electroporatión in vivo. J Immunol 2000;164(9):4635-40.

28.   Tascon RE, Ragno S, Lowrise DB, Colston MJ. Immunoestimulatory bacterial DNA sequences activate dendritic cells and promote priming and differentiation CD8+T cells. Immunology 2000:991-7.

29.   Tighe H, Takabayashi K, Achwartz D, Marsden R, Beck L, Corbiel J, et al. Conjugation of protein to immunoestimulatory DNA results in a rapid long-lasting and potent induction of cell mediated and humoral immunity. Eur J Immunol 2000;30 (87):1939-47.

30.   Martínez CE, Cano B, Cobas G, Pérez I, Hurtado A, Correa M. Solución adyuvante. Patente Cubana 22583.  Julio 14, La Habana, 1999.

31.   Martínez CE, Cobas G, Lebeque Y, Fontaine R. Evaluación de la sustancia CM-95 tratada magnéticamente  como inmunopotenciador con antígenos de Pseudomonas aeruginosa. Rev Biotecnol Aplic 2003;20:22-5.

32.   Martínez CE, Pérez I, Fontaine R, Morris H .Efectos de la solución de sales CM-95 tratada magnéticamente sobre células mononucleares humanas y de ratones Balb/c. Rev Biotecnol Aplic 2004;21 (4); 224-8.

Dra. C Clara Esther Martínez Manrique.  Centro de Estudios de Biotecnología Industrial, Facultad de Ciencias Naturales, Universidad de Oriente, Santiago de Cuba PO Box 4011, CP 90 400, Fax 53 22   632689 


1 Doctora en Ciencias.  Profesora Titular 

CÓMO CITAR ESTE ARTÍCULO 

Martínez Manrique CE.  Modulación de la respuesta inmune. Tendencias vigentes  [artículo en línea]. MEDISAN 2005;9 (3). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_3_05/san06305.htm> [consulta: fecha de acceso].

Indice Anterior Siguiente