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Sintefarma 9(1): enero-junio, 2004

ACERCA DE....

ACTUALIZACIÓN SOBRE ANTIVIRALES.

Lic. Gilda L. García Hernández y la Lic. Marlén Cárdenas Peña

 

Continuación.

CLASIFICACION SEGÚN  QUÍMICA FARMACÉUTICA C. AVEDAÑO (1980)

Esta autora clasifica los antivirales según su actividad específica como inhibidores enzimáticos explicando brevemente la forma específica de inhibición según veremos a continuación:

 Antagonistas de purinas y pirimidinas como antivirales.

 2 doxinucleósidos de pirimidinas halogenadas: idoxuridina (5-yodo- 2~deoxiuridina) que al transformarse en mono, di, trifosfato, compite con la timidina y sus fosfatos por las enzimas fosforilantes timidina y timidilato quinasa, impidiendo así la utilización de la timidina. No obstante su acción antiviral se debe fundamentalmente a su incorporación en lugar de la timidina  en el ADN vírico, se utiliza en infecciones oculares como queratitis herpética , en el tratamiento del herpes zoster por aplicación a las lesiones.

 Menos tóxica es la 5 –yodo-5-amino2,5dideoxiuridina cuyo 5-trifosfato se incorpora solo al ADN vírico.

El análogo de idoxuridina con el grupo 5 trifluorometilo inhibe previa activación a su 5-fosfato, la timidilato sintetasa.

Inhibidores de las polimerasas

Entre las enzimas polimerasas una de las mas importantes es la transcriptasa inversa  presente en los retrovirus cuya inhibición ha dado lugar a un grupo importante de antivirales .

Dado que el virus VIH es un retrovirus la transcriptasa inversa se ha convertido en un objetivo importante en la quimioterapia.

La azidotimina (AZT o ZIDOVUDINA) se usa asi se incorpora a la cadena de ADN proviral bloqueando su formación. Es  de 100  a 300 veces menos activo con polimerasa de ADN en mamíferos.

 Otros inhibidores de polimerasas 2,3 dideoxicitidina y su análogo el BVDU y el FIAC son útiles como  antiherpéticos.

Un derivado de guanina donde  se ha simplificado el resto de azúcar es aciclovir es un  pro fármaco que se activa a trifosfato por la catálisis de una quinasa viral diferente a las de la célula huésped de aquí su especificidad y buen índice terapéutico contra herpes simplex.

Muchos antivirales análogos de pirimidinas y purinas actúan por este mecanismo.

Clasificación según su mecanismo de acción.

Los antivirales se clasifican según su mecanismo de acción en:

A su vez los IRT se subclasifican en:

 Nucleósidos (IRTNs)

No nucleósidos (IRTNNs)

A continuación mencionamos algunos ejemplos de algunos de los miembros más importantes de estas familias:

  Nucleósidos (IRTNs):

  AZT (Retrovir, zidovudina)

  ddl (Videx, didanosina)

  ddC (Hivid, zalcitabina)

  3 TC (Epivir, lamivudina, GR109714X)

  d4T (Zerit, estavudina)

No nucleósidos (IRTNNs):

  Nevirapina (Viramune)

  Delavirdina (Rescriptor, U-90152T)

  Efavirenz (Sustiva)

. Inhibidores de proteasas (IP):

  Saquinavir (Invirasa)

  Indinavir (Crixivan)

  Ritonavir (Norvir)

  Nelfinavir (Viracept)

  Amprenavir (Agenerase)

Breve comentario acerca de estos grupos.

La acción de estos medicamentos es sobre enzimas fundamentales para la  replicación viral como son la transcriptasa inversa y las proteasas ,aunque ya se están desarrollando medicamentos que actúan sobre otra enzima, la integrasa.

Los IRT alteran la función de la enzima llamada reverso transcriptasa, que es la que utiliza el VIH para cambiar su mensaje genético a una forma que pueda ser fácilmente insertada dentro del núcleo de la célula infectada. Siendo la encargada de hacer una copia en ADN del ARN viral, de manera que este pueda insertarse en el ADN celular mediante la acción de las integrasas, y así producir proteínas del VIH necesarias para la autorreproducción viral. Los IRTNs necesitan ser fosforilados para luego interactuar con un sustrato en el sitio de unión a la enzima y cuando es incorporado entonces termina la elongación de la cadena de ADN; mientras que los IRTNNs no necesitan ninguna conversión metabólica y bloquean directamente la reacción con la reverso transcriptasa, por una interacción específica con el sitio de unión "sin sustrato" de la reverso transcriptasa del VIH-1.2

Los IP son una clase de fármacos con una potente actividad antiviral. La proteasa del VIH es requerida para el clivaje del polipéptido gagpol en sus partes funcionales y la inhibición de este clivaje trae como consecuencia una disminución en la producción de viriones maduros. O sea, estos medicamentos se parecen a los trozos de la cadena de proteína que la proteasa corta normalmente.

Al adherirse a la proteasa, los IP previenen que la proteasa corte las cadenas largas de proteínas y enzimas en trozos más cortos que el virus necesita para reproducirse en nuevas copias de sí mismo. Aunque las cadenas largas no hayan sido cortadas en los trocitos correctos, las nuevas copias del VIH aún se construyen y continúan empujando a través de la membrana de la célula infectada.

Pero estas nuevas copias del VIH son "defectuosas" (ya que no han sido formadas completamente, por lo tanto no pueden continuar infectando otras células).

Otro grupo que se menciona en esta clasificación es la quimioterapia combinada la cual por la importancia que ha cobrado en la actualidad queremos incluir y comentar brevemente.

La aparición anualmente en la práctica médica de 2 ó 3 nuevos agentes antivirales desde 1995 ha permitido avances sin precedente en el tratamiento del VIH. La terapia combinada ha demostrado ser la más efectiva para tratar el VIH.

De todo el potencial de la terapia combinada con drogas disponibles se ha realizado solo un número limitado de posibles combinaciones incorporando nuevas drogas que han sido totalmente probadas. La terapia combinada puede aumentar la supresión viral, prevenir la resistencia a los medicamentos, optimizar la exposición a la droga y simplificar la dosis, pero también puede resultar en un antagonismo farmacológico, concentraciones subterapéuticas de las drogas y toxicidad inesperada. 

Relación Estructura –Actividad.

El siguiente esquema representa las diferentes modificaciones que dan lugar a los diferentes tipos de antivirales . Aunque la fuente no es muy actualizada , en general se ajusta a los antivirales existentes en el mercado.

  

 

En la figura se observa la molécula del nelfinavir acoplada en el sitio activo de la proteasa del HIV-1

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