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INTEFARMA 1(4), octubre-diciembre, 1995

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La Quinolonas: Mecanismo de acción

No se conoce a fondo el mecanismo de acción por el cual las nuevas quinolonas destruyen las bacterias rápidamente donde estas bloquean la acción del ácido nalidixico. Pero se ha reportado en la literatura mas reciente su posible mecanismo de acción.

El blanco bioquímico de las quinolonas es la girasa ADN, una enzima bacteriana con 4 subuninades que intervienen en diversas reacciones de ADN de suma importancia, dicha enzima bacteriana produce giros superhelicoidales negativos de ADN de doble cordon e introduce roturas en el ADN.

¿ Cuál es la función que realizan las quinolonas sobre estas enzimas bacterianas ?

Ellas bloquean las actividades de dichas enzimas, además al parecer interfieren en la reacción de reestructuración del ADN, de la acción de separación unión de la propia girasa.

El ácido nalidixico se liga extensamente a las proteínas serias, pero las nuevas quinolonas lo hacen en grado mínimo. Este es metabolizado extensamente y menos del 5% del fármaco original se excreta sin cambios.

Las quinolonas pueden experimentar diferentes reacciones metabólicas como glucuronidacion, hidroxilacion y oxidación según el fármaco participante. En términos generales los metabolitos poseen menor actividad antibacteriana que los compuestos de origen.

Los derivados oxo y formilo tienen la máxima actividad, en tanto que los N-oxido y los glucoronidos son inactivos.

Al parecer los metabolitos de quinolonas no se acumulan importantemente en los tejidos corporales y tienen vida media semejante a la de los compuestos de origen.

Las fluoroquinolonas se excretan por riñones básicamente por secreción tubular.

ESPECTRO DE ACCION:

Los agentes de primera generación solo eran activos contra algunas Enterobacteriaceae, no inhibían Stafilococos, Estreptococos o Pseudomonas aeruginosa no siendo así las de nueva generación que dentro de su espectro incluyen microorganismos resistentes a múltiples fármacos y que también lo son a penicilinas, cefalosporinas y aminoglucosidos.

En términos generales, las fluroquinolonas poseen poca actividad contra especies anaerobias con algunas de bacteroides, clostridium y otros cocos y bacilos anaerobios. Por tal motivo, cabria considerar que ninguno de los agentes disponibles, generara concentraciones tisulares o en líquidos suficientes para inhibir a los anaerobios.

Las quinolonas se ligan específicamente a las subunidades A de la girasa ADN, aunque algunos estudios sugiere que también pudiera ligarse a las subunidades B en algunas situaciones y también ADN.

Estos agentes muestran un notable efecto inhibitorio - post-antibiótico contra bacterias gramnegativas y grampositivas y ello significa que aquellas que han sido expuestas a las fluoroquinolonas y no han sido destruidas, no reanudan su crecimiento durante dos o seis horas, aspecto que pudiera tener importancia clínica porque significa que los fármacos pueden administrarse con menor frecuencia de la que cabria calcular con base a su vida media.

FARMACOLOGIA:

Las fluoroquinolonas parecen ser absorbidas rápidamente cuando se administran oralmente pues se absorben por igual los fármacos, tanto los sujetos normales, como los individuos en estado críticos y los ancianos. Sin embargo puede ocurrir retrasos en la concentración máxima en los ancianos y en algunos sujetos con función renal extraordinariamente reducida, la concentración máxima se logra en sueros de una a dos horas.

Poseen vidas medias relativamente prolongada, las concentraciones alcanzables en sueros y tejidos, pulmones, hígado, corazón, hueso, próstata, secreciones salivales, mucosas nasales, epitelio bronquial, exceden las concentraciones inhibitorias máxima de la mayoria de los organismos gramnegativos y algunos grampositivos, lo que indican que estas sustancias son de uso potencial en el tratamiento de infecciones del tracto urinario.

Pueden usarse en el tratamiento de una variedad de infecciones producidas a causa de organismos susceptibles incluyendo aquellos de los del tracto respiratorio y gastrointestinal, gonorrea y la septicemia.

RESISTENCIA A LAS QUINOLONAS:

Poco después de que se comenzara a usar el ácido nalidixico en los comienzos del decenio de 1960, apareció en forma rápida gran resistencia de las bacterias a el.

Se demostró que el mecanismo de tal resistencia era la alteración de la girasa ADN.

Hasta 1987 no se había identificado resistencia a quinolonas mediada por plasmidos y hubo un señalamiento. de un plasmido de 240 Kb en una especie de Shigella dysenteriae.

La alteración de la girasa ADN hace que aumente las concentraciones inhibitorias mínima (MIC) de bacterias, pero tales incrementos por lo común llegan a niveles de un microgramo por mililitro, niveles que pueden obtenerse en la sangre con quinolonas tales como la Ciprofloxacina y la Ofloxacina, y es mucho menor que las concentraciones de todos los nuevos agentes en orina.

EFECTOS ADVERSOS:

El efecto adverso mas común se ha localizado en vías gastrointestinales. Con todos los agentes un fenómeno siempre presente es la nausea, incluyendo dolor abdominal, emesis y diarrea. Ha ocurrido colititis seudomembranosa pero es rara.

La parte que atane al Sistema Nervioso Central los efectos que ocurren son mareos, cefalalgia, inquietud, depresión, insomnio y somnolencia.

La toxicidad en rinones no ha constituido un problema aunque se ha reportado cristaluria, además se han señalado reacciones de fotosensibilidad cutanea. La preocupación por el posible daño articular es la máxima razón por la que no se recomienda el uso de quinolonas para combatir infecciones en niños.

EMPLEO CLINICO DE LAS QUINOLONAS:

Son utilizadas en infecciones de las vías urinarias ya que atacan a microrganismos resistentes a beta-lactamasa, aminoglucosidos y trimetroprim.

Enfermedades venéreas:

Todas las quinolonas han sido eficaces en una sola dosis contra la gonorrea, incluidas las cepas de Neisseria gonorrhoeae productoras de penicilinasa. Se ha determinado que no son apropiadas para la sífilis.

Infecciones de las vías respiratorias superiores:

Son muy utilizadas, pero no son de primera línea, son activas para la otitis necrosante, sinusitis, bronquitis bacteriana, y fibrosis quisticas.

Diarreas, en todas son eficaces.

Resumen:

Los antibióticos de la clase de las quinolonas pueden ser fármacos importantes para combatir infecciones que han requerido hospitalización prolongada.

El empleo inapropiado puede ocasionar resistencia y de ese modo, su eliminación del arsenal de antimicrobiano de que dispone el médico.

En nuestra empresa hemos tenido la posibilidad de sintetizar en la planta multipropósito la Ciprofloxacina clorhidrato, la cual consta de tres etapas importantes. Actualmente se elabora en la utilización de dicho proceso.
 

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