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SINTEFARMA 3(2), julio-diciembre, 1997
EMPRESA FARMACEUTICA " 8 DE MARZO "

Formulación de amoxicilina suspensión oral 125 mg

María A. Serrate. *
María A. Lorenzo. **
Isabel Pérez Gorgoy. ***
Ramón Arango C. *****

RESUMEN:

Amoxicilina es un antibiótico betalactámico bactericida perteneciente al grupo de las penicilinas semisintéticas con un amplio espectro de acción , es estructuralmente análogo a otros antibióticos de este grupo, pero la Amoxicilina se caracteriza por su absorción rápida y casi completa lo que garantiza unos niveles sanguíneos elevados y persistentes con la posibilidad de reducir convenientemente la frecuencia de la administración .

Se describe el desarrollo de una tecnología para la producción industrial en forma de polvo para suspensión oral en la dosis de 125 mg para su uso pediátrico.

Se utilizó la vía seca como alternativa para la elaboración del granulado , midiendo los parámetros físicos y químicos a lo largo de todo el estudio acorde con la USP XXII . Se realizó el estudio de estabilidad por dos años, logrando un producto con la calidad requerida para el uso a que está destinado .

* Lic. en alimentos. J' División Farmacéutica. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo " .

** Lic. en Ciencias Farmacéutica Especialista A . Empresa Farmacéutica "8 de Marzo "

*** Lic. en Ciencias Farmacéuticas. Especialistas en Tecnología . Empresa Farmacéutica " 8 de Marzo "

**** Lic. en Bioquímica . Director. Empresa Farmacéutica " 8 de Marzo " .

Empresa Farmacéutica " 8 de Marzo " Carretera Monumental Km 22 ½ Cotorro. Ciudad Habana . Cuba.

Palabras claves: Amoxicilina , antibiótico láctamico, polvo para suspensión oral,formulación vía seca.

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INTRODUCCION:

La Amoxicilina , antibiótico lactámico pertenece al grupo de las penicilinas semisintéticas activas por vía oral con acción bactericida y un amplio espectro antimicrobiano. La Amoxicilina actúa como todas las penicilinas , inhibiendo la síntesis de la pared celular de las bacterias . Su amplio espectro incluyen la mayoría de los gérmenes patógenos ya sean Gram + o Gran - , es estable en medio ácido y se absorbe muy bien aún en presencia de alimentos. Alcanza niveles hemáticos altos inmediatamente después de su ingestión y se difunde rápidamente por el organismo lo que responde a su eficacia terapéutica, la Amoxicilina tiene una toxicidad primaria baja aún en dosis elevadas no presentan acción hepatotóxica, nefrotóxica , ni ototóxica. (1) (2).

Basándonos en todas las propiedades terapéuticas de este antibiótico, nos dimos a la tarea de desarrollar una formulación para uso pediátrico, ya que sólo se contaba con la fórmula de cápsulas y la población infantil se veía privada de este medicamento eficaz en determinadas terapias.

Contando con la experiencia en la formulación de otras suspensiones orales que se han desarrollado en nuestro centro, acometemos el trabajo, pasando por las etapas correspondientes al desarrollo tecnológico hasta llegar a una tecnología industrial adecuada, se uso la vía seca para la elaboración del granulado lo cual lo hace más eficiente y económica, el producto final es estable lo que se comprueba en el estudio de estabilidad realizado a 3 lotes industriales durante 2 años .

También se analizó el producto terminado después de reconstituído para determinar el tiempo de validez una vez preparada la suspensión. Todos los resultados fueron satisfactorios y correspondientes con la bibliografía utilizada (3).

MATERIALES Y METODOS:

Se utilizaron materias primas aprobadas según las especificaciones de calidad de la Farmacopoeia y que a continuación se indican:

MATERIA PRIMA FUNCION EN LA FORMULA

Amoxicilina Trihidrato .. Principio Activo

Carboximetilcelulosa . Agente Suspensor

Benzoato de Sodio Preservo

Amarillo No. 5 .. Color

Estearato de Magnesio .. Lubricante

Aerosil .. Protector de la humedad

Menta Sabor

Vainilla .. Sabor

Albaricoque .. Sabor

Sacarosa Relleno y edulcorante

Para la obtención del granulado, la Sacarosa se tamizó en molino media velocidad cuchilla, se micropulverizó el principio activo, agente suspensor el preservo y los sabores por molino micropulverizador; el protector de humedad el lubricante y el color se tamizaron por malla 26 de forma manual.

Se mezcla en seco todas las materias primas en un mezclador vicónico y el producto mezclado se recoge y se envasa en los tanques hasta su dosificación, los mismos correctamente etiquetados y tapados. La dosificación se realiza a 25 g por frascos, el envase utilizado es frascos de vidrio color ámbar de capacidad 60 ml y la tapa de pilfer proof a los cuales se les coloca una etiqueta correspondiente con el producto y se estuchan en estuches de cartón con el nombre y datos correspondientes con el producto en cuestión.

Controles de proceso al granulado durante la preparación.

1.- Caracterización del granulado ( cada uno )

2.- Prueba de homogeneización del granulado mediante valoración después de mezclado

Control de proceso en el llenado de los frascos.

Se realizaron pesadas aleatorias durante la dosificación del producto en uno de los lotes.

El estudio de estabilidad se realizó a 3 lotes almacenados a temperatura menor o igual a 30 º C , se analizó el producto reconstituído almacenado en frío durante 10 días . Todos los análisis se realizaron USP XXII incluyendo el límite microbiano según la norma NC 26-12: 1993 y NC 26-121-1: 1993 correspondientes a medicamentos no estériles.

RESULTADOS:

En la tabla 1 se presentan los resultados obtenidos en la caracterizació:n de los lotes estudiados.Según la tecnología que se propone se logra que el volumen que ocupa el polvo en el frasco, permita una fácil reconstitución del mismo. La fluidez del producto garantiza un buen trabajo de la máquina y una estabilidad en la dosis del llenado, estos valores oscilan entre 0,8 - 0,9 g/ml y entre 29 y 32 segundos.

En la tabla 2 se muestran que los resultados de la valoración en la prueba de homogeneización del granulado son todos superiores al 100 % lo que garantiza que la dosis en el frasco está garantizada.

La tabla 3 refleja el control de la pesada durante la dosificación del lote 2002, la frecuencia fué de 5 - 10 minutos y los valores obtenidos se encuentran entre 24,8 y 25,3 g por frascos.

La tabla 4 muestra la estabilidad de la amoxicilina polvo para suspensión almacenada < 30º C; se estudiaron 3 lotes por 24 meses y todos los parámetros evaluados están dentro de los límites establecidos. La valoración fué superior al 96 % a los 24 meses de concluido el estudio, en todos los casos se analizó semestral y anualmente los lotes en estudio.

La tabla 5, se reporta la estabilidad del producto reconstituído con una frecuencia de análisis de 1,5,7 y 10 días almacenadas entre 2- 8 ºC en todos los lotes el pH se mantuvo en los límites preestablecidos, la valoración a los diez día es superior al 93 % y el límite microbiano responde en todos los lotes hasta los 10 días estudiados.

DISCUSION:

El desarrollo de esta formulación abarcó los ensayos físico químico y microbiológicos del producto desde el granulado hasta el producto final . Se logró una formulación estable y agradable para uso pediátrico. Se garantiza una buena fluidez y estabilidad en la dosis de llenado , el producto dura 24 meses almacenado as temperatura 30 oC y 10 días en refrigeración después de reconstituído garantizando la dosis necesaria en cada administración durante el tratamiento .

La vía utilizada evita el uso de aglutinantes y de operaciones unitarias como en secado en el proceso de obtención del granulado, todo esto favoreciendo la estabilidad del producto con el consecuente ahorro de energía y aumento de la productividad.

Los datos que se refieren al control del peso durante el llenado es importante ya que se mantiene dentro del 2.5 % de desviación del peso para cada frasco muy por debajo del límite de control que es hasta el 5 % aspecto este que demuestra la estabilidad en la dosis y el buen trabajo del granulado en la máquina.

Los valores de valoración en el estudio de estabilidad a los 24 meses son mayores en un 6 % al límite inferior establecido en la USP XXII ; lo que demuestra que el producto es estable en las condiciones de almacenamiento que se sugieren . Igual sucede con el producto reconstituído que permite que la potencia del producto este garantizando la dosis establecida en el tiempo que dure el tratamiento.

CONCLUSIONES:

1.- Se logracute; con la tecnología empleada un producto estable tanto en forma de polvo como después de reconstituído .

2.- El producto terminado cumple con la USP XXII .

3.- Se utilizó la vía seca para la elaboración del granulado.

4.- el producto sin reconstituir tiene una estabilidad por 24 meses y 10 días después de reconstituído .

BIBLIOGRAFIA:

1.- Vademecum internacional. Especialidades Farmacéuticas y Biológicas. Ediciones médicas Medicon SA, No. 34 1993: 82, 114.

2.- Martindale W. The extra pharmacopoeia . 29 ed. London . The pharmaceutical press 1989: 111 - 115.

3.- United States pharmacopoiea . Convention USP XXII : United States pharmacopoeia 22 . Easton: Mack Printing, 1990" 2088 - 2089.

TABLA 1: CARACTERIZACION DEL GRANULADO
LOTE
DESCRIPCION
DENSIDAD
( g/ml )
FLUIDEZ
2001
POLVO COLOR AMARILLO PALIDO 
0,86
30,0
2002
POLVO COLOR AMARILLO PALIDO 
0,80
32,0
2003
POLVO COLOR AMARILLO PALIDO 
0,90
29,3
(PARA RETORNAR PULSE)

TABLA 2: PRUEBA DE HOMOGENIZACION DEL GRANULADO
LOTE
VALORACION
VALORACION
VALORACION
2001
103,8 106,3
102,5 101,4
100,3 100,1
2002
104,0 103,2
103,6 103,6
101,5 102,6
2003
106,3 103,9
103,9 103,0
100,5 100,4
(PARA RETORNAR PULSE)

TABLA 3: PESADAS ALEATORIAS DURANTE LA DOSIFICACION DEL LOTE 2002.
TIEMPO
PESO
TIEMPO
PESO
0
25.1
125
24.9
5
24.9
135
25.0
10
25.3
150
24.8
15
25.1
160
24.9
20
24.9
170
24.8
30
24.9
180
25.1
40
25.0
195
25.0
50
25.2
200
24.9
75
25.0
210
24.9
90
24.9
220
25.3
105
25.0
230
25.1
(PARA RETORNAR PULSE)
 

TABLA 4: ESTABILIDAD DE AMOXICILINA SUSPENSION ORAL 125 mg A TEMPERATURA < 30 ºC EN VIDA DE ESTANTE.
LOTE
FRECUENCIA DE ANALISIS
DESCRIPCION
KF ( % )
pH
VALORACION
2001
INICIAL
6 MESES
12 MESES
24 MESES
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
1.5
1.5
1.6
1.8
6.3
6.0
5.8
5.8
103.0
100.4
99.3
97.5
2002
INICIAL
6 MESES
12 MESES
24 MESES
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
1.3
1.4
1.5
1.6
6.1
6.1
5.8
5.8
102.1
101.0
98.1
97.8
2003
INICIAL
6 MESES
12 MESES
24 MESES
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
1.6
1.5
1.5
1.9
6.4
5.9
5.8
5.6
103.2
99.8
98.0
96.6
LIMITES
-
GRANULADO AMARILLO PALIDO
< 3,0 %
4.5 - 7.5
90 - 120 %
(PARA RETORNAR PULSE)

TABLA 5: ESTABILIDAD DEL PRODUCTO RECONSTITUIDO A ( T = 2 - 8 º C ).
LOTE
ANALISIS
DESCRIPCION
pH
VALORACION
LIMITE MICROBIANO
2001
INICIAL
5 DIAS
7 DIAS
10 DIAS
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
5.7
5.6
5.8
5.6
103.0
104.0
99.3
93.4
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
2002
INICIAL
5 DIAS
7 DIAS
10 DIAS
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
5.6
5.6
5.8
5.5
102.8
100.5
98.1
95.8
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
2003
INICIAL
5 DIAS
7 DIAS
10 DIAS
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
5.6
5.6
5.8
5.5
103.1
101.6
97.0
94.3
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
RESPONDE
LIMITES
-
SUSPENSION HOMOGENEA AMARILLA
5.0 - 7.5
90 - 120 %
< 10 UFC/ ml
(PARA RETORNAR PULSE)

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