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SINTEFARMA 4(2), julio-diciembre, 1998
EMPRESA FARMACEUTICA " 8 DE MARZO "

Formulación de amoxicilina 250 mg polvo para suspensión oral

AUTORES:

Lic. Marisell Navarro Alfano.*
Lic. María Antonia Serrate Merino. **
Lic. Roxana Martínez Fernández. ***

RESUMEN:

La Amoxicilina es un antibiótico b lactámico con un amplio espectro antimicrobiano y de acción bactericida contra microorganismos Gram positivos y Gram negativos. Se describe una formulación de Amoxicilina trihidrato 250 mg polvo para suspensión oral, para uso pediátrico.

Se realiza el estudio de estabilidad para el producto en vida de estante y para el producto reconstituido. Se logró un producto estable y con las características que lo hacen adecuado para el uso al que se destina.

PALABRAS CLAVES: Amoxicilina, Suspensión oral, Formulación.

* Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.Aspirante a Investigador. Empresa Farmacéutica "8 de Marzo". Vía Monumental km 22 ½. Cotorro.

** Licenciada en Alimentos. Investigador Agregado y Subdirector Técnico - Productivo.

*** Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.Aspirante a Investigador.

INTRODUCCION:

Amoxicilina, (1, 4, 6) penicilina semisintética, es estable en medio ácido. Su absorción intestinal es más rápida y completa comparada con la Ampicilina. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en aproximadamente 2 horas después de su ingestión oral. El alimento no interfiere en su absorción, su vida media plasmática es de aproximadamente 2 horas, se une en un 20 % a las proteínas plasmáticas; penetra casi todos los tejidos corporales, atraviesa la barrera hematoencefálica únicamente cuando hay inflamación meníngea. Se elimina básicamente por la orina y pequeñas cantidades se excretan por la vía de la circulación enterohepática.

Se usa en el tratamiento de infecciones del aparato respiratorio, digestivo y genito-urinario, en infecciones dermatológicas, hepato-biliares y odontológicas. Por todas esas propiedades mencionadas la formulación para su uso oral es perfectamente posible. (2, 5)

Actualmente se produce la Amoxicilina en la Empresa Farmacéutica "8 de Marzo" en forma de cápsulas 250 y 500 mg, así como en polvo para suspensión oral en la dosis de 125 mg. Conociendo que en las últimas farmacopeas aparece la Amoxicilina en forma de polvo para suspensión oral 250 mg (3), nos propusimos el desarrollo de una tecnología para la producción de este medicamento, lo cual reportará un beneficio social al formar parte del surtido de medicamentos en nuestros hospitales pediátricos.

El método utilizado para la elaboración del granulado fue la vía húmeda tradicional. Se realizaron escalados industriales que cumplieron con todos los parámetros de calidad establecidos en la USP XXIII y se diseñó un estudio de estabilidad en vida de estante a temperatura controlada (aire acondicionado) por 24 meses según los requerimientos establecidos para este tipo de forma farmacéutica.

El estudio de estabilidad dio resultados satisfactorios al igual que el producto reconstituido; lo que nos corrobora que el procedimiento en la elaboración del granulado, así como los materiales de envase seleccionados son los adecuados ya que se obtuvo un producto con la calidad requerida para el uso al que se destina.

MATERIALES Y METODOS:

Se utilizaron materias primas y material de envase aprobados según especificaciones de calidad farmacéutica.

Se realizaron varias tentativas de formulaciones y se escogió la más adecuada y de mejores características organolépticas.

El 15,4 % de la formulación corresponde al principio activo y las sustancias auxiliares fueron usadas en las cantidades permisibles para lograr un granulado estable y con calidad.

La formulación está compuesta por:

Se utilizó el granulador de cesto para homogenizar el tamaño del grano de la sacarosa, el resto de los componentes se micropulverizaron; posteriormente se mezclaron durante 2 minutos en la empastadora todos los componentes excepto la menta y se humectaron con la solución aglutinante. Se realizó un secado previo en el lecho fluidizado, se tamizó en el granulador de cesto y se continuó secando hasta el valor de KF requerido. Por último se añadió la menta al granulado en el mezclador bicónico.

El producto se dosificó en la máquina dosificadora - tapadora de polvos a una masa de 25.0 g ± 5 %. Se utilizaron frascos ámbar con tapas pilfer proof con capacidad de 60 ml. El producto se etiquetó y se envasó en estuches y estos en cajas de cartón corrugado por 60 frascos.

Se diseñó un estudio de estabilidad para 3 lotes industriales que se almacenaron a temperatura controlada (15 - 25 º C ) durante 2 años, con una frecuencia de análisis semestral. Se analizó el comportamiento del producto en el momento de su reconstitución y 7 días después de reconstituido almacenado en refrigeración ( 2 - 8 º C ).

Los análisis físico - químicos y microbiológicos realizados se corresponden con los establecidos para este producto según la USP XXIII.

A los ensayos que se le realizó más de una determinación se le aplicó un análisis estadístico, calculando el valor medio, la desviación standard y el intervalo de confianza con un 95 % de probabilidad.

RESULTADOS:

En la tabla 1 se muestran los resultados de la caracterización tecnológica de 3 lotes de granulados industriales, destacándose que los mismos tienen propiedades similares y dentro de los límites establecidos.

La tabla 2 presenta el estudio de estabilidad de 3 lotes industriales en vida de estante durante 2 años a temperatura controlada ( 15 - 25 º C ). Se puede observar que durante el período de tiempo estudiado los 3 lotes mantienen la humedad y el pH prácticamente invariables y la potencia del antibiótico se encuentra por encima del 90.0 %.

Los resultados del estudio de estabilidad del producto reconstituido se muestran en la tabla 3 . La valoración de la suspensión a los 7 días, varió en menos del 3,0 % y en ninguno de los lotes estudiados se observó crecimiento microbiano.

DISCUSION:

Con la tecnología desarrollada se obtuvo un granulado que cumple con los parámetros físico - químicos y microbiológicos requeridos para lograr una formulación estable.

La fluidez de los granulados obtenidos garantiza un correcto funcionamiento de la máquina dosificadora y la densidad aparente de vaciamiento indica que el volumen que ocupará el granulado en el frasco permitirá una fácil reconstitución del mismo.

La suspensión de Amoxicilina 250 mg se mantiene estable y cumple con los requerimientos que para este producto establece la USP XXIII, durante 2 años almacenado a temperatura entre 15 y 25 º C. Mientras que el producto reconstituido debe ser almacenado en refrigeración para que se conserve durante 7 días.

El material de envase utilizado garantiza que el producto mantenga las características que determinan su calidad y no se produzcan cambios en las características organolépticas.

BIBLIOGRAFIA:

  1. D.E.F. "Diccionario de Especialidades Farmacéuticas"; Edición 42; 1996: 270.
  2. Vademecum Internacional. Especialidades Farmacéuticas y biológicas, productos y artículos de parafarmacia; Ediciones Médicas Medicon S.A.; No. 34; 1993: 82 y 191.
  3. USP DI; Tomo II; 1989: 1728 - 1739.
  4. Martindale: "The Extra Pharmacopoeia"; 30th edition; 1993: 1442.
  5. P.D.R. "Physician Desk Reference"; 49th edition; 1995: 2351 - 2352.
  6. Drug Facts and Comparison; 44th edition; 1990: 1495.
  7. United States Pharmacopeia Convention. USP XXIII.United States Pharmacopeia. 23th edition; Easton: Mack Printing; 1995: 100 - 102.

Tabla 1. Caracterización tecnológica de los granulados industriales.
Parámetros
Lotes
5001
5002
5003
Velocidad de flujo ( g / cm2s ) 
54.19 ± 0.01
56.01 ± 0.02
52.94 ± 0.01
Angulo de reposo ( º )
12.3 ± 1.23
11.6 ± 0.99
12.8 ± 1.08
Densidad de vaciamiento ( g/ ml ) 
0.8 ± 0.023
0.81 ± 0.03
0.7 ± 0.026
Densidad de asentamiento ( g/ ml ) 
0.89 ± 0.008
0.9 ± 0.009
0.74 ± 0.007
Granulometría
19.6 % 
19.1 %
20.3 %
Mesh
25
35
43.8 %
41.6 %
40.9 %
40
21.5 %
23.0 %
21.6 %
70
10.1 %
11.2 %
10.9 %
Colector
5.0 %
5.0 %
6.1 %
(PARA RETORNAR PULSE


Tabla 2. Estudio de estabilidad a temperatura entre 15 y 25 º C.

Fecha de fabricación de los lotes: Octubre de 1995.
Lotes
Frecuencia de análisis
Descrip-ción
Humedad
( % )
PH
Valoración
( % )
Límite
Microbiano
5001
Inicial
Responde
1.95
5.7
99.3
N/O
6 meses
Responde
2.0
5.4
103.1
N/O
12 meses
Responde
2.1
5.5
100.8
N/O
18 meses
Responde
1.9
5.5
96.6
N/O
24 meses
Responde
1.9
5.5
95.3
N/O
5002
Inicial
Responde
1.95
5.7
99.9
N/O
6 meses
Responde
1.8
5.8
98.1
N/O
12 meses
Responde
2.1
5.7
97.0
N/O
18 meses
Responde
1.8
5.6
94.9
N/O
24 meses
Responde
1.8
5.5
93.2
N/O
5003
Inicial
Responde
1.9
5.6
100.1
N/O
6 meses
Responde
1.8
5.9
98.6
N/O
12 meses
Responde
2.0
5.9
97.3
N/O
18 meses
Responde
2.0
5.6
96.3
N/O
24 meses
Responde
1.9
5.6
94.1
N/O
Límites
Granulado de color amarillo
<ó= 3.0 %
5.0 - 7.5
90 - 120
<ó= 102 UFC
Leyenda: N/O No se observa.

(PARA RETORNAR PULSE)


Tabla 3. Estabilidad del producto reconstituído.
Especificaciones
Lotes
Límites
5001
5002
5003
Descripción
Responde
Responde
Responde
Granulado de color amarillo
Aspecto de la suspensión
Responde
Responde
Responde
Suspensión homogénea de color amarillo
Humedad ( % )
1.95
1.95
1.90
<ó= 3.0 %
PH
Inicial
5.7
5.7
5.6
5.0 - 7.5
A los 5 días
5.7
5.6
5.7
A los 7 días
5.6
5.6
5.6
Valoración
( % )
Inicial
99.9
100.1
100.3
90 - 120
A los 5 días
99.0
99.6
99.7
A los 7 días
98.6
97.8
99.0
Límite microbiano
Inicial
N/O
N/O
N/O
<ó= 102 UFC
A los 7 días
N/O
N/O
N/O
(PARA RETORNAR PULSE)
 
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